Análisis del Ensayo GRAVITAS: La ‘Paradoja del Fumador’ Desaparece con Dosis Dobles de Clopidogrel

Los pacientes que fuman y reciben tratamiento con clopidogrel tienen índices mucho más bajos de reactividad plaquetaria persistente que los pacientes que no fuman, según un análisis del ensayo GRAVITAS.

Además de confirmar la llamada paradoja del fumador, según la cual los fumadores obtienen un mayor beneficio fármaco-dinámico del clopidogrel que sus homólogos no fumadores, los investigadores aseguran que la diferencia observada en la reactividad plaquetaria esencialmente desaparece cuando fumadores y no fumadores son tratados con una dosis doble clopidogrel.

El investigador principal, Dr. Grant Reed, de Cleveland Clinic, en Ohio, dijo que los resultados abogan por la administración de tratamientos antiplaquetarios individualizados, ya que no todo el mundo responde igual al clopidogrel. “En la práctica clínica, y si analizamos la praxis médica de la mayoría de intervencionistas, la estrategia que siguen no es la de administrar tratamientos antiplaquetarios individualizados sino la de instaurar en todos los pacientes regímenes de clopidogrel o de uno de los dos nuevos agentes inhibidores del receptor P2Y12 como el prasugrel o el ticagrelor,” dijo a TCTMD. “Quizá sea algo que tengamos que ajustar.”

Este estudio se publicó en Internet el pasado 23 de febrero de 2016, previo a su edición impresa en Catheterization and Cardiovascular Interventions. 

Un Fenómeno Conocido

La paradoja del fumador que entra en escena con el clopidogrel se ha documentado en varios estudios, asegurando muchos de estos estudios que aunque el tabaco tiene efectos muy perjudiciales sobre la salud cardiovascular, los fumadores presentan una mayor inhibición plaquetaria e índices más bajos de reactividad alta al tratamiento que los no fumadores. Clopidogrel, un profármaco, se convierte en su metabolito activo a través del citocromo CYP1A2, una iso-enzima responsable del primero de dos pasos oxidativos, y fumarse un cigarrillo es un inductor conocido del citado CYP1A2.

Son varios los ensayos clínicos que han sugerido que la mejor inhibición de las plaquetas que se alcanza con el clopidogrel entre pacientes fumadores se traduce en un beneficio clínico.

“Ha habido cierta controversia sobre lo que significa, verdaderamente, la paradoja del fumador,” dijo Reed. “Lo que han demostrado subestudios de ciertos ensayos clínicos, incluidos el CLARITY-TIMI 28, el CHARISMA y el CURRENT-OASIS 7, es que los fumadores parecían ser los pacientes que más se beneficiaban clínicamente del clopidogrel, lo cual no quiere decir que todo el mundo debería de empezar a fumar pero quizá esto nos dé pistas de cómo individualizar los tratamientos antiplaquetarios en cada paciente. Quizá los grupos de pacientes no fumadores necesiten tratamientos antiplaquetario más agresivos.”

Los investigadores estudiaron la influencia del tabaquismo en el efecto antiplaquetario del clopidogrel en un análisis post hoc del ensayo GRAVITAS. En resumen, el estudio incluyó 5.429 pacientes sometidos a pruebas de la función plaquetaria con la prueba VerifyNow (entonces Accumetrics; hoy Accriva Diagnostics) tras ser sometidos a una PCI (intervención coronaria percutántea) En el ensayo, los investigadores identificaron a 2.214 pacientes con una reactividad plaquetaria residual alta, definida como unidades de reactividad plaquetaria (PRU) ≥ 230, y los aleatorizaron a recibir una dosis estándar de clopidogrel (75 mg/día sin dosis de carga adicional) o una dosis doble de clopidogrel (una dosis adicional de otros 600 mg seguida de 150 mg/día). Los resultados, publicados en 2011, revelaron que la dosis doble no logró reducir el riesgo de muerte cardiovascular, IM ni trombosis del stent comparada con la dosis simple.

En el último análisis, que estratificó a pacientes en función de si eran o no fumadores, Reed y sus colegas descubrieron que los fumadores tenían una menor reactividad plaquetaria al clopidogrel que los pacientes no fumadores (mediana de 183 PRU para los fumadores vs 211 PRU para los no fumadores; P < .001). 

Entre aquellos pacientes aleatorizados a recibir la dosis estándar de clopidogrel, los fumadores presentaban una reactividad plaquetaria al tratamiento más baja que sus homólogos no fumadores tanto al cabo de 30 días como de 6 meses. En cambio, cuando se analizó la reactividad plaquetaria al tratamiento entre fumadores y no fumadores en el brazo que recibió la dosis doble de clopidogrel del ensayo GRAVITAS, no se observó diferencia alguna en la respuesta al tratamiento.

Estos hallazgos sugieren que duplicar la dosis de clopidogrel en pacientes no fumadores iguala el efecto del tratamiento visto en pacientes fumadores.

“Todos los pacientes presentaban una reactividad plaquetaria al tratamiento alta a nivel basal debido al diseño del estudio pero los fumadores solían tener PRU más bajas,” dijo Reed. “Con el paso del tiempo, solían responder mejor a la dosis estándar de clopidogrel…Cuando se administró la dosis doble de clopidogrel, no obstante, esta diferencia en las PRU desapareció, lo que quiere decir que la dosis doble de clopidogrel bastó para que los no fumadores se equiparasen al grupo de fumadores.”

Reed dijo que aunque sus resultados sugieren que “el abordaje talla única” a la cuestión del tratamiento antiplaquetario podría no ser el mejor abordaje de todos, el análisis sólo estudió la respuesta farmacológica/fármaco-dinámica al clopidogrel y no los resultados clínicos. El ensayo GRAVITAS no estuvo dotado de las herramientas estadísticas necesarias , dijo, arrojando índices de episodios de casi la mitad de lo que los investigadores del ensayo habían anticipado. “La cuestión es si debemos de instaurar en los pacientes no fumadores regímenes de tratamiento con dosis más altas de clopidogrel, o bien administrar prasugrel o ticagrelor,” dijo Reed. “¿Mejora esto los resultados? Es una buena pregunta para la que, desgraciadamente, todavía no tenemos respuesta.”

No se Discute la Totalidad de las Evidencias

El Dr. Paul Gurbel, del Instituto CardioVascular Inova (Baltimore, MD), dijo que los resultados del análisis del ensayo GRAVITAS nos hablan de una mejor respuesta al clopidogrel en pacientes fumadores, lo cual, además, es consistente con lo indicado por otros estudios publicados que aseguran que “la totalidad de evidencias que tenemos de que el tabaco mejora el efecto antiplaquetario del clopidogrel no es discutible, al menos no en dosis de 75 mg.”

En un punto de vista publicado en 2012 en el Journal of the American Medical Association, Gurbel y sus colegas analizaron los datos de varios ensayos clínicos, entre ellos el CURE, el CAPRIE y el CREDO y revelaron que el beneficio generado por el clopidogrel más la aspirina sobre el mono-tratamiento con aspirina se debió, únicamente, al efecto observado en fumadores.

“En los no fumadores, no se observó efecto del tratamiento alguno,” dijo Gurbel comentando el análisis para TCTMD. Por ejemplo, en el CAPRIE, un estudio que puso a prueba el clopidogrel frente a la aspirina en pacientes en riesgo de sufrir episodios isquémicos, se observó una importante interacción con el tabaquismo. El efecto del tratamiento del clopidogrel en el CAPRIE se debió, en buena medida, a los pacientes que fumaban y padecían enfermedad arterial periférica, advirtió.

También aludió a sus propios datos del estudio PARADOX, publicado en 2013, que reveló que el metabolito activo del clopidogrel fue mayor en los fumadores. Los investigadores sospechan que este aumento observado en el metabolito activo se debió a subidas en la actividad del CYP1A2, dijo. Gurbel también sugirió que la biología del trombo podría variar entre un paciente fumador y uno que no lo es, siendo el trombo de un paciente fumador más propenso a responder al bloqueo del receptor P2Y12.

En cuanto al fenómeno de “compensación” observado por Reed y sus colegas el hallazgo resultó “interesante,” dijo Gurbel, que planteó la hipótesis de que la dosis doble podría provocar aumentos del metabolito activo del clopidogrel en no fumadores. En cuanto a si prescribir, hoy, dosis dobles de clopidogrel en no fumadores, o incluso optar por una alternativa más potente con prasugrel o ticagrelor, Gurbel dijo que es algo que hay que seguir investigando.

Fuente:
Reed GW, Cannon CP, Waalen J, et al. Influence of smoking on the antiplatelet effect of clopidogrel differs according to clopidogrel dose: insights from the GRAVITAS trial. Catheter Cardiovasc Intv. 2016;Epub ahead of print.

Declaraciones:

• Reed no declaró conflicto de interés alguno.
• GRAVITAS está financiado por Accumetrics.

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