Análisis Genético CHARISMA: Las Variantes del CYP2C19 Influyen Poco a Nivel Clínico
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Los pacientes con enfermedad cardiovascular a tratamiento con clopidogrel corren un riesgo isquémico parecido, con independencia del tipo de variante del gen CYP2C19 metabolizador del fármaco que porten, según un subestudio del ensayo CHARISMA. Los hallazgos, publicados en Internet el pasado 26 de marzo de 2012, previo a su edición impresa en el European Heart Journal, se hicieron públicos, originalmente, en el simposio científico sobre Tratamientos Cardiovasculares Transcatéter celebrado en San Francisco (California).
En el ensayo CHARISMA (Clopidogrel para la Estabilización, Manejo y Evitación del Alto Riesgo Aterotrombótico), 15.603 pacientes estables son enfermedad cardiovascular evidente, a nivel clínico, o múltiples factores de riesgo fueron aleatorizados para recibir aspirina diaria + clopidogrel o placebo. En líneas generales, la terapia antiplaquetaria no resultó más efectiva que la aspirina a la hora de reducir los episodios isquémicos. Aunque no hubo demasiadas hemorragias intracraneales o fatales en el brazo que recibió clopidogrel, tanto las transfusiones como las formas más suaves de las hemorragias aumentaron.
Para el subestudio genético, investigadores dirigidos por el Dr. Deepak L. Bhatt, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Masachussetts) estudiaron la relación que existe entre el genotipo CYP2C19 y los resultados de 4.819 pacientes del CHARISMA a quienes se realizó la prueba para el tipo salvaje del CYP2C19 (wt) y polimorfismos importantes asociados a la pérdida de función (*2 y *3) y a la ganancia de función (*17).
El análisis principal incluyó sólo a 4.537 pacientes con ancestros europeos. Los fenotipos del metablizador, en el brazo a tratamiento con clopidogrel, se distribuyeron del siguiente modo:
- Malos (*2/*2 o *2/*3): 2.3%
- Intermedios (wt/*2 o wt/*3): 20.2%
- Extensivos (wt/wt): 39.1%
- Ultra (wt/*17 o *17/*17): 31.6%
- Desconocidos (*2/*17 o *3/*17): 6.9%
El Genotipo No Influyó en los Puntos Finales Primarios
En el brazo a tratamiento con clopidogrel (n = 2.266), las estimaciones de edad y sexo ajustadas según Kaplan-Meier no hallaron diferencia alguna entre los portadores y no portadores de pérdida de función para el punto de eficacia primario de primer IM, ACV o muerte cardiovascular (P = 0.17). Los resultados seguían siendo equivalentes cuando la hospitalización por angina inestable, el AIT o la revascularización se incorporaron al punto final primario (P = 0.593).
El estado de dicho portador tampoco afectó al punto final primario de seguridad de hemorragia moderada o severa según GUSTO (P = 0.59). No obstante, los portadores de pérdida de función experimentaron menos hemorragias generales según GUSTO que los no portadores (36.1% frente al 42.5%; CRI-cociente de riesgos instantáneos 0.80, IC del 95% 0.69-0.93; P = 0.003). Surgió una interacción entre el estado de los portadores de pérdida de función y el tratamiento con clopidogrel que provocó menos hemorragias (P = 0.023).
Por otro lado, el estado de los portadores de pérdida de función no influyó en ninguno de los puntos finales de eficacia o seguridad.
Los malos metabolizadores, aquellos con genotipos *2/*2 o *2/*3, tenían un índice más alto del punto final de eficacia primario que todos los demás fenotipos (CRI 2.27; IC del 95% 1.06-4.85; P = 0.035), aunque sólo sobrevinieron 7 episodios. Tampoco se observó interacción alguna entre el clopidogrel y el efecto placebo en el punto final primario de eficacia y fenotipo del metabolizador (P = 0.21).
“El ensayo CHARISMA no encontró beneficio alguno de la terapia antiplaquetaria doble en una población muy estable de pacientes y tampoco hubo beneficio como función del genotipo en el presente análisis,” concluyen los autores.
No hay un Nexo Simple entre el Metabolismo del Clopidogrel y el Resultado
Cabría esperar que los portadores de pérdida de función tuviesen niveles más bajos del metabolito actico cuando tomasen clopidogrel y que los portadores de ganancia de función tuvieran niveles más altos, pero “no hay necesariamente una correlación lineal entre los niveles del fármaco activo y la respuesta antiplaquetaria medida, así como tampoco entre la respuesta antiplaquetaria medida y la eficacia antitrombótica o la propensión a las hemorragias,” aseguran los investigadores.
En parte, quizá debido al hecho de que el CYP2C19 no es la única vía implicada en la activación del clopidogrel, los polimorfismos presentes en otros genes podrían influir en la acción del fármaco. No obstante, igual de importantes son factores clínicos tales como si un paciente presenta plaquetas activadas por un síndrome coronario agudo (SCA), un stent recién implantado, por diabetes u obesidad, factores que podrían influir en la respuesta a la terapia antiplaquetaria. Además, el efecto farmacodinámico del clopidogrel está sujeto a las interacciones fármaco-fármaco, como a la que se observa con los inhibidores de la bomba de protones, un factor que el estudio no analizó.
El Dr. Bhatt y su equipo reconocen que “es difícil reconciliar completamente la protección relativa de las complicaciones hemorrágicas con la falta o aumento de resultados isquémicos en pacientes con alelos CYP2C19 de pérdida de función.”
Los presentes hallazgos, sin embargo, se ven limitados por el hecho de que el CHARISMA no estuvo dotado de las herramientas necesarias para analizar episodios de puntos finales primarios. Además, el ensayo inscribió a pacientes estables de un amplio espectro de riesgo trombótico, por lo que los resultados podrían no ser aplicables a pacientes a quienes se ha colocado recientemente un stent o a aquellos que padecen SCA, advierten los investigadores.
Los Resultados son Consistentes con independencia de cómo se ‘Corten’ los Datos
“Cortásemos los datos como los cortásemos, no pudimos encontrar influencia alguna del genotipo en el clopidogrel”, dijo el Dr. Bhatt a TCTMD en una entrevista telefónica. “Ni siquiera en un subgrupo de pacientes sometidos, con anterioridad, a una intervención coronaria percutánea (PCI), encontramos interacción alguna.”
De hecho, añadió, los investigadores esperaban que los llamados metabolizadores extensivos o ultra se beneficiasen, de algún modo, del clopidogrel, algo que no ocurrió en la población general del CHARISMA, pero análisis demostró lo contrario.
La única excepción a la regla de no efecto del CYP2C19 fue que descendieron todas las formas de hemorragia en los portadores de pérdida de función. No obstante, el Dr. Bhatt minimizó la importancia del hallazgo, subrayando que no influyó en las hemorragias graves. “Aunque que descendiesen todas las hemorragias es algo importante a nivel estadístico, y biológicamente plausible, en términos absolutos, la diferencia no fue tan grande, de sólo el 6%, y a nivel clínico, tampoco tan importante,” dijo.
El Efecto del Genotipo resulta Complejo
El Dr. Bhatt sugirió que los hallazgos deberían de dirigir la atención a la compleja influencia de la genética. “Aunque haya algún impacto adverso del genotipo del CYP2C19 en la eficacia en otras poblaciones, lo que vimos con las hemorragias es un cierto efecto de contrapeso,” añadió. “Sí, si eres portador de un alelo de pérdida de función, quizá seas menos eficaz pero también sufras menos hemorragias; entonces, al final, ¿esto es bueno o malo? Pues es difícil saberlo.”
Añadió que 3 extensos ensayos aleatorizados del clopidogrel frente al placebo, el CURE, ACTIVE y el CHARISMA, han descubierto, todos, que “lo cierto es que el genotipo no tiene una importancia clínica importante.” (Cabe destacar que la demografía de pacientes de dichos ensayos difiere de la demografía de los primeros informes que sugerían un efecto sobre los resultados isquémicos, advierte el estudio). En ausencia de datos sobre los resultados que revelen que el genotipado es capaz de mejorar las opciones terapéuticas, cualquier intento por instituir dicha prueba en la práctica distrae a los médicos “de lo que, en realidad, deberían de estar haciendo”, es decir, valorar los riesgos hemorrágicos e isquémicos de cada paciente, subrayó el Dr. Bhatt.
“Desde la perspectiva de un médico, la idea con la que tenemos que quedarnos es que en este conjunto de datos no hay nada que nos obligue imperiosamente a realizar genotipados de manera rutinaria,” concluyó.
Fuente:
Bhatt DL, Paré G, Eikelboom JW, et al. The relationship between CYP2C19 polymorphisms and ischemic and bleeding outcomes in stable outpatients: The CHARISMA genetics study. Eur Heart J. 2012;Epub ahead of print.
Declaraciones:
- El ensayo CHARISMA está avalado por Bristol-Myers Squibb y Sanofi-Aventis.
- El Dr. Bhatt dijo haber recibido subvenciones de Amarin, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ethicon, Medtronic, Sanofi-Aventis y The Medicines Company.
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