Análisis PLATO: Los IBP son Problemáticos tanto con el Ticagrelor como con el Clopidogrel

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Los inhibidores de la bomba de protones (IBP) se asocian a un mayor riesgo de episodios cardiovasculares (CV) no sólo comparados con el clopidogrel sino comparados con el reciente agente antiplaquetario, ticagrelor, que se creía era inmune a dicha interacción. No obstante, los autores del informe, aludiendo a un subanálisis del PLATO publicado online el pasado 18 de enero de 2012, previo a su edición impresa en Circulation, advierten de que dicha asociación podría muy bien no se causal.

Publicado en el New England Journal of Medicine en septiembre de 2009, el ensayo PLATO (Inhibición Plaquetaria y Resultados en los Pacientes) aleatorizó a más de 18.000 pacientes con síndrome coronario agudo (SCA) de 43 países de todo el mundo a recibir el antagonista del receptor P2Y12, ticagrelor, (AstraZeneca, Wilmington, DE; dosis de carga de 180 mg, 90 mg 2 veces/día) o clopidogrel (dosis de carga de 300 a 600 mg, después 75 mg/día). Todos los pacientes tomaban, también, aspirina.

Analizando los Agentes Antiplaquetarios

Para este análisis pre-especificado, el Dr. Shaun G. Goodman, del Hospital St. Michael (Toronto, Canada) acompañado de investigadores del PLATO analizaron la relación existente entre el uso de IBP y los episodios CV que se dan al cabo de 1 año en los brazos de tratamiento con clopidogrel y ticagrelor. Cuando se llevó a cabo la aleatorización, 6.539 pacientes estaban a tratamiento con IBP, no así 12.060.

Las estimaciones Kaplan-Meier para el índice de muerte CV, IM y ACV (punto final primario) fueron más altas al cabo de 1 año con el uso de los IBP tanto en los pacientes que recibieron clopidogrel como en los que recibieron ticagrelor (gráfico 1).

Gráfico 1. Episodios CV al cabo de 1 Año

Aún así los efectos secundarios fueron casi igual de altos para los pacientes a tratamiento con IBP como para los pacientes a tratamiento con otros fármacos gastrointestinales (GI), tales como bloqueadores del receptor de histamina H2, tanto en el brazo que recibió clopidogrel (CRI 0.98; IC del 95% 0.79-1.23) como en el que recibió ticagrelor (CRI 0.89; IC del 95% CI 0.73-1.10). El riesgo fue mayor, entre tanto, para pacientes a tratamiento con IBP que para pacientes que no tomaban fármacos GI, tomaran clopidogrel (CRI 1.29; IC del 95% 1.12-1.49) o ticagrelor (CRI 1.30; IC del 95% 1.14-1.49).

El uso anterior de IBP también elevó el riesgo de sufrir episodios hemorrágicos graves, aunque esta diferencia fue irrelevante en el grupo a tratamiento con ticagrelor (gráfico 2).

Gráfico 2. Hemorragias Graves al cabo de 1 Año

“El nexo que existe entre el uso de IBP y los efectos secundarios es tan confuso que es probable que el uso de IBP sea un indicador, más que la propia causa, de un índice más alto de episodios CV,” concluyen los investigadores.

Hallazgos Contraintuitivos

En entrevista telefónica concedida a TCTMD, el Dr. Goodman aseguró que le sorprendieron sus propios resultados. “Para empezar, nunca diríamos que el ticagrelor sería susceptible a la interferencia de los inhibidores de la bomba de protones de la misma forma que el clopidogrel,” dijo. “El clopidogrel es un profármaco que requiere un metabolismo vivo antes de transformarse en un antiplaquetario activo, mientras que el ticagrelo no requiere ninguna biotransformación en vivo.”

Tal y como asegura el estudio, los IBP inhiben la propia enzima, citocromo P450 2C19, o CYP2C19, responsable de la conversión del clopidogrel. El ticagrelor, entre tanto, es un inhibidor directo del receptor P2Y12.

El hecho de que ambos fármacos parezcan verse afectados por el uso de IBP sugiere que “probablemente se trate de un factor de confusión más que de un verdadero efecto,” observó el Dr. Goodman. “Jamás he visto nada en la literatura médica que explique por qué un paciente a tratamiento con ticagrelor que utiliza IBP vaya a tener complicaciones. Y, sin embargo, no cabe duda de que son pacientes de mayor riesgo.”

El Dr. Goodman no quiso aventurarse a adivinar de qué podría ser marcador el uso de IBP, advirtiendo que podría tratarse de uno o varios factores trabajando juntos. “Obviamente, cuando intentamos hacer ajustes estadísticos, nos sorprenden variables que conocemos o constan en una base de datos” advirtió. “Incluso con el ajuste estadístico, podría no captarse del todo, lo que dichas variables suponen o acarrean.”

Un Problema que No es tal

Cabe reseñar que la mayoría de datos que relacionan a los IBP con malos resultados en pacientes a tratamiento con clopidogrel proceden de ensayos no aleatorizados, advirtió el Dr. Goodman. En consecuencia, la advertencia lanzada por la FDA y otros organismos reguladores, por todo el mundo, es prematura, dijo, llamando a la moderación y a tratamientos individualizados.

En comunicación mantenida por email con TCTMD, el Dr. Deepak L. Bhatt, del Hospital de Mujeres de Brigham (Boston, MA), coincidió con la valoración hecha por el Dr. Goodman y su equipo que atribuyó el mayor riesgo de ambos brazos de tratamiento a “típicos factores de confusión, hay pacientes más enfermos que toman estos agentes GI y tienen peores resultados debido a sus comorbididades, no al propio agente GI. La mitad de los pacientes de este análisis tomaban omeprazol, y ni siquiera con este IBP se observó evidencia alguna de interacción adversa con el clopidogrel (o con el ticagrelor). Lo cual es tranquilizador ya que habla de la ausencia de interacción importante entre el clopidogrel y los IBP.”

Al Dr. Sorin J. Brener, de la Facultad de Medicina de la Universidad Weill Cornell (Nueva York, NY), también le convencieron los resultados, sobre todo, la observación de mayores episodios hemorrágicos comparados con un índice más alto de episodios CV “lo cual, lo que, en realidad, nos está diciendo es que los pacientes que utilizan IBP son personas más enfermas. No es lo mismo. Todo se complica.”

El Dr. Brener llamó la atención sobre la mención del estudio de que la aspirina podría ser una explicación. “Es una buena idea,” dijo. “Que unificaría ambos grupos de tratamiento. Ambos toman aspirina.”

Preocupa que el uso de IBP y clopidogrel sea, ya, algo trasnochado, dijo el Dr. Brener, ya que ahora tenemos disponible un arsenal terapéutico antiplaquetario y, cada vez tenemos más pruebas de que la relación no es real. Lo que deberían hacer los médicos, en primer lugar, es centrarse en sopesar si los pacientes necesitan o no estos IBP, dijo.

Detalles del Estudio

El uso de IBP u otros fármacos supresivos de los ácidos gástricos fue a criterio médico.  Fueron los propios pacientes los que se refirieron al uso de IBP en el momento de la aleatorización. El omeprazol (48.9%) fue el IBP más utilizado, seguido de pantoprazol (30.1%), esomeprazol (11.7%), lansoprazol (7.8%) y rabeprazol (1.5%).

Los pacientes que recibieron un IBP al principio eran más propensos a tener antecedentes de dislipidemia, enfermedad arterial periférica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, haber estado a tratamiento con estatinas o haberse sometido a PCI, CABG. Eran más propensos a vivir en Norteamérica, a tener diagnósticos índice de NSTEMI y sacar puntuaciones de riesgo más altas en los índices TIMI y GRACE. Eran menos propensos a tener insuficiencia cardíaca congestiva y depresión del segmento ST. El uso de IBP previo a la aleatorización se asoció, también, a antecedentes de úlcera péptica y un nivel basal más bajo de hemoglobina.

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Fuente:
Goodman SG, Clare R, Pieper KS, et al. Association of proton pump inhibitor use on cardiovascular outcomes with clopidogrel and ticagrelor: Insights from PLATO. Circulation. 2012;Epub ahead of print.

Declaraciones:

• El ensayo PLATO recibió financiación de AstraZeneca, si bien el presente análisis no recibió financiación externa. 
• El Dr. Goodman dice haber recibido una subvención para su investigación de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Daiichi, Eisai, Eli Lilly, Merck, Sanofi-Aventis y The Medicines Company y honorarios como conferenciante/asesor de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Novartis, Sanofi-Aventis, Merck, Teva y The Medicines Company. 
• El Dr. Bhatt dice haber recibido subvenciones para su investigación de Amarin, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ethicon, Medtronic, Sanofi-Aventis y The Medicines Company. Ha colaborado con Takeda y PLx Pharma en diferentes studios de investigación y ha dirigido el ensayo COGENT. 
• El Dr. Brener no declaró conflicto de interés económico alguno. 

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