En pacientes que sufren un infarto agudo de miocardio (IAM) y se someten a una PCI (intervención coronaria percutánea), la bivalirudina reduce las hemorragias sin aumentar los episodios isquémicos comparada con la heparina con o sin tirofiban, según un extenso ensayo aleatorizado publicado en Internet el pasado 16 de marzo de 2015, previo a su edición impresa en el Journal of the American Medical Association. Cabe destacar que el uso de un inhibidor directo de la trombina, que se prolongó durante varias horas tras la intervención, no se asoció a un índice más alto de trombosis aguda del stent.

Los hallazgos del estudio BRIGHT se presentaron, por primera vez, en el simposio científico de Terapéutica Cardiovascular Transcatéter en septiembre de 2014.

Investigadores dirgidos por el Dr. Yaling Han, del Hospital General de la Región Militar de Shenyang (Shenyang, China), analizaron a 2.194 pacientes víctimas de IAM (la mayoría STEMI-infartos de miocardio con elevación del segmento ST) sometidos a PCI primarias en 82 hospitales chinos entre el 22 de agosto de 2012 y el 25 de junio de 2013. Los pacientes fueron aleatorizados a recibir:

• Bivalirudina (Shenzhen Salubris Pharmaceuticals; Guangdong, China) con una infusión post-operatoria (n = 735)
• Solo un bolo de heparina (n = 729)
• O heparina más tirofiban con una infusión post-PCI de tirofiban (n = 730)

Los fármacos del estudio fueron administrados en el laboratorio de cateterismo antes de la angiografía. La bivalirudina se administró en un bolo de 0.75 mg/kg seguido de una infusión de 1.75 mg/kg/h durante una media de 3 horas; el 15.6% de los pacientes recibieron, posteriormente, una infusión con una dosis reducida (0.2 mg/kg/h) durante una media de 400 minutos, siempre a criterio médico. En el grupo a tratamiento, solo, con heparina, se administró una dosis en bolo de 100 U/kg con arreglo a las directrices. En lo que al grupo a tratamiento con heparina más tirofiban se refiere, se administraron bolos de 60-U/kg de heparina y 10-µg/kg de tirofiban seguidos de una infusión de 0.15 µg/kg/min de tirofiban durante 18-36 horas.

Se administró heparina adicional si el tiempo de coagulación activado post-bolo era inferior a 200 segundos. El tirofaban de rescate, se utilizó en el 4.4% de los pacientes del grupo a tratamiento con bivalirudin y en el 5.6% de aquellos a tratamiento, solo, con heparina.

Las características basales estuvieron bien equilibradas entre uno y otro grupo (media de edad, 58 años; el 82%, varones), así como los tratamientos y las intervenciones. El abordaje radial se utilizó en el 78.5% de los pacientes y la PCI en el 98.6%, recibiendo la mayoría un SLF (stent liberador de fármacos).

La Caída de las Hemorragias Marca la Diferencia

El punto final primario fueron los episodios clínicos adversos netos a los 30 días (NACE; definido como MACCE-episodios cardio y cerebrovasculares adversos graves [mortalidad por todas las causas, reinfarto, revascularización del vaso diana-RVD condicionada por la isquemia o cualquier hemorragia definida por el Consorcio de Investigación Académica de las Hemorragias-BARC]

Al cabo de 30 días, el riesgo NACE fue más bajo en el grupo a tratamiento con bivalirudina que en el grupo a tratamiento, solo, con heparina (RR-riesgo relativo 0.67; IC del 95% 0.50-0.90) y en aquel a tratamiento con heparina + tirofiban (RR 0.52; IC del 95% 0.39-0.69). No se observó diferencia alguna entre uno y otro grupo en lo que a los MACCE o cada uno de sus componentes individuales se refiere. Cabe destacar que entre, aproximadamente, el 96% de los pacientes que recibieron stents, tanto la trombosis aguda del stent como la trombosis del stent a los 30 días fueron similares en los tres grupos.

Comparada con la heparina con o sin tirofiban, la bivalirudina redujo todas las hemorragias (P < .001) así como las hemorragias graves y aquellas que precisaron intervención médica. También reveló una cierta tendencia hacia menos trombocitopenia adquirida (P = .07; tabla 1).

Tabla 1. Resultados a 30 Días

El descenso de NACE fue consistente en múltiples subgrupos preespecificados, si bien el efecto que tuvo la bivalirudina sobre la supervivencia libre de episodios fue más pronunciado en las mujeres, en pacientes con niveles de aclaramiento de creatinina ≤ 60 mL/min, así como en pacientes de alto riesgo hemorrágico (puntuación en la escala CRUSADE > 30).

Al cabo de un año, la bivalirudina mantuvo su ventaja NACE sobre la heparina con o sin tirofiban debido a los índices más bajos de hemorragias, si bien los índices de MACCE y de trombosis del stent fueron similares entre los grupos a tratamiento.

Los hallazgos fueron consistentes en el subgrupo STEMI. En líneas generales, no se observó interacción alguna entre el tipo de IM agudo (STEMI frente a NSTEMI) y el beneficio relativo de la bivalirudina en lo que a los índices de NACE, MACCE y hemorrágicos a los 30 días se refiere.

La Controversia del Ensayo HEAT

El reciente ensayo HEAT-PPCI, que no confirmó ventaja alguna de la bivalirudina sobre la heparina, levantó una polémica considerable en la comunidad intervencionista, observó el Dr. Deepak L. Bhatt, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Boston, MA) en entrevista telefónica con TCTMD. “En ese contexto, el ensayo BRIGHT, con sus hallazgos centrales de un descenso de las hemorragias, es sumamente útil,” dijo.

Cabe destacar que el BRIGHT abordó una cuestión ya tratada por anteriores estudios sobre una excesiva trombosis aguda del stent con bivalirudina tras la realización de una PCI primaria, añadió el Dr. Bhatt. Este mayor riesgo se eliminó, aparentemente gracias a la protección ofrecida por la infusión post-operatoria.

En comunicación por email con TCTMD, el coautor del BRIGHT Dr. Gregg W. Stone, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia (Nueva York, NY), advirtió que la supresión de la trombosis del stent con una infusión de 3-4 horas es algo que se ha visto, ahora, tanto en el BRIGHT como en el ensayo EUROMAX. Aunque la estrategia no se ha puesto a prueba en forma aleatorizada, “dado que las hemorragias ya se reducían, ostensiblemente, con este régimen comparado tanto con la heparina como con la heparina más un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa en ambos ensayos, creo que éste debería de ser el nuevo estándar de cuidados.”

Los Costes pueden ser un Obstáculo

No obstante, el mayor coste que genera una infusión prolongada es una cuestión importante, dijo el Dr. Bhatt, sugiriendo que su rentabilidad ha de analizarse en el contexto del sistema de asistencia sanitaria de EE.UU., sobre todo porque la heparina es barata y el precio de tirofiban ha descendido notablemente. No obstante, añadió, el coste pasa a ser algo menos importante si se identifica un beneficio sobre la mortalidad.

El Dr. Stone sugirió que “la trombosis del stent es una complicación tan devastadora que la mayoría de médicos creen que este beneficio merece la pena. Además, como la trombosis del stent es un episodio caro, algunos de los costes se recuperan.”

En un editorial que acompaña al estudio, los Dres. Matthew A. Cavender y David P. Faxon, ambos del Hospital de Mujeres de Brigham, advierten que la “sólida evidencia” que avala el uso de bivalirudina en pacientes que sufren un cuadro de STEMI ha sido el descenso de mortalidad descrito en el ensayo HORIZONS-AMI, aún así, “cuando todos los ensayos en los que se ha comparado la bivalirudina con la heparina son conjuntos (incluido el BRIGHT), no se observó relación alguna entre el descenso de las hemorragias y la mortalidad.”

Estando de acuerdo en que la “mortalidad todo lo puede,” el Dr. Stone argumentó que en ensayos más grandes se ha descrito un beneficio sobre la supervivencia, HORIZONS-AMI y ahora el MATRIX, “los únicos con alguna posibilidad de observar una diferencia real.” En la parte sobre antitrombina de este último ensayo, presentado en las Sesiones Científicas i2 celebradas por el Colegio Americano de Cardiología el pasado 16 de marzo de 2015, la bivalirudina redujo tanto las hemorragias como la mortalidad, incluida la muerte cardiovascular, comparada con la heparina, si bien los índices de NACE y MACE (episodios cardiovasculares adversos graves) fueron parecidos.

Además, casi todos los ensayos más pequeños hallaron una mortalidad cardíaca numéricamente más baja con bivalirudina en cuadros de síndrome coronario agudo (SCA), advirtió el Dr. Stone.

¿Resolverá el MATRIX las Dudas que hay en torno a la Bivalirudina?

A pesar de ser un estudio de un único centro, HEAT-PPCI ha tenido un impacto en la práctica clínica, dijo el Dr. Bhatt, en buen parte porque avala un abordaje más económico de la anticoagulación. El uso de heparina es, especialmente, atractivo para los operadores radiales, que suelen administrar el fármaco a una dosis baja para la realización de angiografías y que luego, pueden, sencillamente continuarlo para la realización de PCI, advirtió.

Dado el efecto de compensación entre los beneficios hemorrágicos y los isquémicos descritos en los 2 recientes meta análisis, los Dres. Cavender y Faxon sugieren que la opción del régimen anticoagulante debería de abordarse, individualmente, atendiendo al perfil de riesgo de cada paciente.

Al final, dijo el Dr. Bhatt, si los costes no fueran un factor a tener en cuenta, el mensaje del MATRIX estaría claro: no hay razón para no utilizar bivalirudina de forma rutinaria. No obstante, añadió, la tolerancia del sistema de asistencia sanitaria para el mayor coste de una infusión post-operatoria sigue siendo una clave desconocida.

“Si los costes son muy altos, entonces el fármaco tendrá que utilizarse de forma más selectiva en pacientes con un claro riesgo hemorrágico, por ejemplo, mujeres mayores con un IMC bajo y disfunción renal,” dijo el Dr. Bhatt. “No obstante, si su precio es competitivo, sobre todo comparado con el precio de los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa, entonces creo que su utilización, en EE.UU., será importante.”

Dr. Stone fue más optimista con respecto al futuro de la bivalirudina. “En cuanto los datos de los ensayos MATRIX y BRIGHT se den a conocer, a nivel general, la bivalirudina debería de quedar como el estándar de cuidados para el manejo de cuadros no solo de STEMI sino también de NSTEMI, incluso en geografías que presentan mucha atención a los costes,” afirmó. “No obstante, este tratamiento podría reservarse fuera de EE.UU. a paciente de riesgo hemorrágico más alto.”

Nota: El Dr. Stone es profesor universitario miembro de la Fundación para la Investigación Cardiovascular (CRF), que dirige y opera la plataforma TCTMD.

1. Han Y, Guo J, Zheng Y, et al. Bivalirudin vs heparin with or without tirofiban during primary percutaneous coronary intervention in acute myocardial infarction: the BRIGHT randomized clinical trial. JAMA. 2015;Epub ahead of print.

2. Cavender MA, Faxon DP. Can BRIGHT restore the glow of bivalirudin [editorial]? JAMA. 2015;Epub ahead of print.

Declaraciones:

• Este estudio está financiado por el Hospital General de la Región Militar de Shenyang (Shenyang, China) y por subvenciones del gobierno chino y una subvención en materia de investigación de Salubris Pharmaceutical.
• Los Dres. Han y Faxon no declararon conflicto de interés alguno.
• El Dr. Stone dijo haber sido consultor de múltiples compañías farmacéuticas y fabricantes de dispositivos y tener participaciones accionariales en la familia de fondos Biostar, Caliber, Embrella, Guided Delivery Systems, la familia de fondis MedFocus, Micardia y VNT.
• El Dr. Cavender dijo haber recibido honorarios como consultor de AstraZeneca y Merck.
• El Dr. Bhatt dijo haber recibido subvenciones para su investigación de Amarin, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ethicon, Medtronic, Sanofi-Aventis y The Medicines Company.

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