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En pacientes con un infarto de miocardio reciente, la infusión de sus propias células madre cardíacas reduce sin peligro el tejido de la cicatriz, aumentando el miocardio viable en 1 año, según un primer estudio realizado en humanos publicado en Internet el pasado 11 de septiembre de 2013, antes de su impresión en el Journal of the American College of Cardiology. Aunque la función ventricular global y la calidad de vida no mejoraron en comparación con los controles, los investigadores dijeron que la fuerte señal de regeneración del tejido justifica que la terapia se siga investigando desde el punto de vista clínico.

Para el estudio CADUCEUS de 2 centros, el Dr. Eduardo Marbán, del Cedars-Sinai Heart Institute (Los Ángeles, California), y sus colegas inscribieron a 25 pacientes con disfunción del LV moderada no más de 4 semanas después de la colocación exitosa del stent. Los sujetos se aleatorizaron en una proporción de 2:1 a células autólogas derivadas de la cardiosfera (n = 17) o tratamiento estándar (n = 8). Los pacientes asignados a la terapia con célula se sometieron a biopsia endomiocárdica; las células cosechadas se ampliaron ex vivo y luego se infundieron en la arteria relacionada con el infarto en el punto del bloqueo 6 a 12 semanas después del infarto de miocardio (IM) índice. (Un paciente recibió la infusión a los 14 meses.) Todos los pacientes se sometieron a imagen de resonancia magnética (IRM) basal.

Los resultados iniciales, publicados en Lancet en febrero de 2012, mostraron que la terapia era factible y segura, y causó una disminución del tamaño de la cicatriz y un aumento del miocardio viable en 6 meses.

El protocolo parece seguro

Ninguna de las complicaciones estuvo asociada a la biopsia coronaria, mientras 2 pacientes experimentaron aumentos leves de la troponina y 1 sufrió dolor torácico relacionado con la infusión. Durante el seguimiento de 13.4 meses, solo 1 efecto secundario grave, un IM sin elevación del segmento ST (NSTEMI), se consideró posiblemente vinculado con el tratamiento. En el monitoreo por Holter, 47.1 % de los pacientes de la terapia con célula vs. 25.0 % de los controles tuvieron al menos 1 episodio breve de taquicardia ventricular (P = 0.4). Además, hubo 8 hospitalizaciones en el grupo de terapia con célula y 2 en el grupo de control (P = 0.36). Más allá del NSTEMI, no hubo ningún caso de muerte, muerte por todas las causas (MACE), o formación tumoral en ninguno de los grupos.

En 1 año, la IRM constató que, en comparación con la basal, la masa de la cicatriz y el tamaño de la cicatriz (con relación al total de masa del LV) disminuyeron considerablemente, mientras la masa viable aumentó en el grupo tratado con célula; estos parámetros prácticamente no cambiaron en el grupo de control. Además, una parte sustancial de los segmentos del miocardio infartado en el grupo de terapia con célula mostró una disminución en el porcentaje de tejido en la cicatriz, que estaba fuertemente correlacionado con la mejora de la función sistólica (P<0.001). Sin embargo, no hubo ninguna diferencia entre los grupos en cuanto a la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF), el volumen sistólico final o el volumen diastólico final, o el rendimiento cardíaco (Tabla 1).

Tabla 1. Cambios en los parámetros de la IRM: basal en comparación con 1 año

En el análisis de regresión multilineal, el mayor tamaño basal de la cicatriz se asoció a la eficacia regeneradora en 1 año después de la infusión de célula (P < 0.001). De manera interesante, el efecto del tratamiento en el tamaño de la cicatriz no estaba correlacionado con el tiempo desde el IM hasta la terapia con célula.

Además, la clase funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA), el VO₂ máximo, y el Cuestionario Minnesota Vivir con Insuficiencia Cardiaca se mantuvo básicamente sin alteración con respecto al basal en ambos grupos. Sin embargo, a diferencia de los controles, los pacientes en el grupo de terapia con célula mostraron una tendencia a mejorar en la prueba de caminata durante 6 minutos en comparación con el basal.

Según los autores, “la correlación de la disminución de la cicatriz con el aumento de la viabilidad y la mejora de la función regional es consistente con la regeneración terapéutica genuina.” Sin embargo, añadieron los autores, considerando que las medidas de la LVEF y la calidad de vida no mejoraron, se necesitan estudios dotados con las herramientas necesarias para evaluar la verdadera eficacia funcional de la terapia con célula.

Las células de la cardiosfera funcionan mejor

En una entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Marbán explicó la razón fundamental para usar células madre cardíacas como terapia. En principio, “sentimos que eran más adecuadas para curar el corazón que las células de la médula ósea o del músculo esquelético o del torrente sanguíneo,” dijo el Dr. Marbán. Apoyando ese concepto, la investigación muestra que el corazón tiene poca capacidad de autoreparación, añadió el Dr. Marbán, y la idea fue reforzar esa capacidad amplificando las células madre cardíacas y colocándolas en el punto del infarto. “Sabemos a partir de los estudios preclínicos y ahora por CADUCEUS que estas [células derivadas de la cardiosfera] funcionan mejor que cualquiera de las otras estudiadas en términos de su capacidad de reproducir sanamente el músculo cardíaco,” dijo el Dr. Marbán.

Otra característica atractiva de estas células, señaló el Dr. Marbán, es que no sustituyen simplemente las células dañadas. “Más bien, actúan injertándose temporalmente y durante ese tiempo provocan una enorme cascada de curación y regeneración que tiene una vida propia después que las células [infundidas] desaparecen a las 4 o 5 semanas”.

La ventana de tiempo relativamente amplia para el tratamiento después del IM fue una sorpresa, comentó el Dr. Marbán. La razón práctica del retraso fue que se necesitan 3 a 5 semanas para cultivar suficientes células para la dosis diana. Pero podría ser fortuito, señaló el Dr. Marbán y  añadió que aunque se haya asumido que mientras más temprano se inicie el tratamiento, mejor será el resultado, “es posible que tengamos que dejar que el corazón comience su fase de curación antes de que iniciemos la terapia con célula.”

Nuevo estudio prueba las células alogénicas

El Dr. Marbán dijo que el estudio complementario ALLSTAR investigará la importancia del timing para tratar a los pacientes hasta 1 año después de su IM. Además, el estudio aleatorizado que inscribirá a 270 pacientes en 20 lugares de los Estados Unidos, substituirá las células alogénicas por células autólogas. Esto no sólo facilita la amplificación de la célula sino también asegura que la terapia disponible sea idéntica para todos los pacientes, señaló el Dr. Marbán y añadió, “Esto es más parecido a administrar una píldora que a realizar una transfusión de sangre, que es lo que hacemos ahora.”

Además, el estudio se limitará a pacientes que tienen una fracción de eyección baja y una cicatriz sustancial y, por tanto, probablemente debutaran con insuficiencia cardíaca, dijo el Dr. Marbán. Esto evita un error de estudios previos del IM agudo, que trataron a muchos pacientes que hubiesen tenido éxito de todas maneras.

El punto final primario de ALLSTAR es el tamaño del infarto. Esta medida anatómica es más indicativa del poder regenerador de la terapia con célula que la fracción de eyección y un mejor indicador del resultado a largo plazo, señaló el Dr. Marbán. “Pero por supuesto, en algún momento tendremos que llegar más allá de los puntos finales sustitutos y analizar los episodios clínicos, y esto requerirá estudios más amplios que los realizados hasta ahora,” concluyó el Dr. Marbán.

Detalles del estudio

No hubo ninguna diferencia en cuanto a las características basales entre los grupos. En el grupo de terapia con célula, 4 pacientes recibieron una dosis baja (12.5 millones de células), 12 recibieron una dosis alta (25 millones de células), y 1 recibió una dosis intermedia (17.3 millones de células).

EL LAD fue el vaso causante del IM en el 92% de pacientes. La LVEF media basal fue 39 ± 12%, el tamaño promedio de la cicatriz fue de 24 ± 10%  del ventrículo izquierdo, y el 74% de los pacientes tenía función de la clase 1 de la NYHA.

Malliaras K, Makkar RR, Smith RR, y otros. Intracoronary cardiosphere-derived cells after myocardial infarction: Evidence for therapeutic regeneration in the final 1-year results of the CADUCEUS trial. J Am Coll Cardiol. 2013; publicación electrónica antes de su impresión.

Declaraciones:

• El Dr. Marbán declaró ser el fundador y titular de acciones en Capricor.

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