Cambiar a Estatinas No Metabolizadas por CYP3A4 podría Reducir la Alta Reactividad Plaquetaria
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Pasar de tomar atorvastatina a otras estatinas que no se metabolizan mediante la vía del CYP3A4 podría reducir la reactividad plaquetaria de los pacientes que, tras una intervención coronaria percutánea (PCI), responden mal al tratamiento con clopidogrel. No obstante, el impacto clínico de este cambio farmacodinámico sigue sin estar claro, tal y como se desprende de este estudio publicado en Internet el pasado 16 de abril de 2012 previo a su edición impresa en el European Heart Journal.
Para llevar a cabo el ensayo ACCEL-STATIN (Inhibición plaquetaria acelerada tras pasar de atorvastatina a una estatina no metabolizada por CYP3A4) los investigadores dirigidos por el Dr. Young-Hoon Jeong del Hospital Universitario Nacional Gyeongsang (Jinju, Corea), analizaron a pacientes con una alta reactividad plaquetaria al tratamiento que habían recibido tratamiento antiplaquetario doble con clopidogrel (75 mg/día) y aspirina (100 mg/día) durante 6 meses, como mínimo. Los pacientes fueron aleatorizados a un tratamiento de 15 días con 10 mg/día de rosuvastatina (n = 25) o 20 mg/día de pravastatina (n = 25) en lugar de atorvastatina (10 mg/día). Un tercer grupo (n = 25) que siguió tomando artovastatina actuó en calidad de grupo de control.
La atorvastatina, la simvastatina y la lovastatina se metabolizan sobre todo mediante el CYP3A4, no así la rosuvastatina y la pravastatina.
El Cambio genera un Efecto Importante
La función plaquetaria se analizó antes y después del cambio mediante agregometría de transmisión de luz (LTA) convencional y mediante la prueba VerifyNow P2Y12 (Accumetrics, San Diego, California). Se llevó a cabo, también, el genotipado de los alelos CYP2C19*2/*3, CYP3A5*3 y ABCB1 C3435T
El cambio en la agregación plaquetaria máxima inducido por 20 y 5 mM de adenosina difostato (ADP), el punto final primario, se midió antes y después del cambio de estatinas. Tras el cambio, la agregación plaquetaria máxima en los 2 grupos que cambiaron se redujo en casi un 6,6% (pasando de 66,9 ± 8,4% a nivel basal a 60,3 ± 15,0% tras 15 semanas; P < 0,001). Las unidades de reacción P2Y12 (PRU) disminuyeron hasta un valor de 52 (291 ± 64 a 239 ± 76). También se observó un aumento en la inhibición porcentual o en el grado de bloqueo del P2Y12 mediante inhibidores del P2Y12 (P = 0,001) así como un descenso de casi el 24% (P = 0,001) en la prevalencia de la alta reactividad plaquetaria.
No se observó cambio alguno en las mediciones de función plaquetaria en el grupo de control que siguió a tratamiento con atorvastatina.
El punto final primario fue parecido tanto en el grupo a tratamiento con rosuvastatina como en el grupo a tratamiento con pravastatina (P = 0,568). Para la cohorte general, cambiar a estatinas no metabolizazas por CYP3A4 también generó un importante descenso en la agregación plaquetaria final, tanto para los valores de agregación inducidos por el ADP de 20 (P = 0,001) y 5 µM (P = 0,002).
En el análisis multivariado, el estado actual de tabaquismo y los portadores del alelo ABCB1 C3435T T que no recibieron un tratamiento con bloqueadores de los canales del calcio (BCC) predijeron un cambio en la reactividad plaquetaria por el cambio de estatinas.
El Impacto Clínicos es Incierto
Aunque se observó un evidente efecto farmacodinámico tras cambiar de la atorvastatina a la pravastatina o rosuvastatina, la importación clínica todavía no está clara, tal y como advirtió el Dr. Neal S. Kleiman del Centro Cardiovascular Metodista DeBakey (Houston, Texas) en una entrevista telefónica concedida a TCMTD.
“La verdad es que hemos escrito y hablado mucho acerca de las interacciones de los fármacos con el clopidogrel y, hasta la fecha, todo lo que tenemos son nulidades clínicas en un tubo de ensayo,” dijo el Dr. Kleiman y añadió que varios estudios de bases de datos han buscado interacciones entre el clopidogrel y la atorvastatina que generasen peores resultados, no hallando casi ninguna.
Aún así, los autores del informe aseguran haber hecho un esfuerzo especial por eliminar posibles factores de confusión a los efectos farmacodinámicos. El Dr. Jeong dijo a TCTMD a través de un intercambio de e-mails que estos pasos incluyeron sólo la inscripción de pacientes estables a tratamiento > 6 meses con un régimen común de clopidogrel/artovastatina así como el uso tanto de la LTA como de la prueba VerifyNow P2Y12 para calibrar los efectos.
“La inhibición plaquetaria mejorada, probablemente, se asoció más al metabolismo secundario al CYP3A4 ya que se observó una mejora similar en la inhibición plaquetaria inducida por el clopidogrel, con independencia del tipo de estatina no metabolizada por el CYP3A4,” señaló el Dr. Jeong.
Al menos, hasta la fecha, en ausencia de una potente señal de las diferencias en el resultado clínico, esta cuestión refleja otras interacciones del clopidogrel estudiadas recientemente. Los inhibidores de la bomba de protones (PPI) también han demostrado tener efectos farmacodinámicos sobre el clopidogrel, si bien la falta de diferencias clínicas hace que recomendar el cambio sea un tanto difícil.
“La agregación plaquetaria es un instrumento algo tajante,” dijo el Dr. Kleiman. “Lo cierto es que las diferencias son bastante sutiles. Si observamos la historia de atorvastatina, la historia de los PPI,… probablemente no se vea. Es un buen trabajo translacional que no creo vaya a tener un gran impacto clínico.”
Sin embargo, destacó que centrarse en pacientes con el alelo de pérdida de función del CYP2C19 podría arrojar resultados significativos; en el estudio actual, portar este alelo no predijo de manera notable cambios en la agregación plaquetaria.
Con todo, el Dr. Jeong dijo que cree que el estudio realmente ofrece evidencias suficientes como para poder llevar a cabo un sencillo cambio en la práctica en determinados pacientes de alto riesgo. “Pasar a tomar pravastatina o rosuvastatina no es más caro y es una estrategia simple y plausible,” concluyó. Los autores del estudio también sugieren que se estudie un mayor número de pacientes para así poder confirmar los resultados, aunque el Dr. Kleiman no cree que valga la pena continuar con un ensayo a gran escala.
Fuente:
Park Y, Jeong YH, Tantry US, et al. Accelerated platelet inhibition by switching from atorvastatin to a non-CYP3A4-metabolized statin in patients with high platelet reactivity (ACCEL-STATIN) study. Eur Heart J. 2012;Epub ahead of print.
Declaraciones:
- El Dr. Jeong dijo haber recibido honorarios por su labor como conferenciante para Daiichi Sankyo, Otsuka y Sanofi-Aventis.
- El Dr. Kleiman no declaró conflicto de interés económico alguno.
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