Cartas al JAMA siguen Debatiendo el Papel que juega el Genotipo en la Respuesta al Clopidogrel
La nueva correspondencia enviada al Journal of the American Medical Association refuta un meta análisis publicado el año pasado que concluyó que el genotipo CYP2C19 no es capaz de predecir resultados clínicos en pacientes a tratamiento con clopidogrel. Las cartas, que aparecen en el número de JAMA del pasado 11 de abril de 2012, advierten de que los hallazgos se basan en cálculos erróneos y que, por lo tanto, no deberían de utilizarse para presentar un argumento contra dicho genotipo.
No obstante, los autores del estudio, los Dres. Michael V. Holmes, Aroon D. Hingorani y Juán P. Casas, todos del University College de Londres (Londres, Reino Unido), respaldan sus resultados clínicos, así como el Dr. Steven E. Nissen, de la Fundación de la Cleveland Clinic (Cleveland, OH), que escribió un editorial que acompañó al estudio original publicado en el número de JAMA del 28 de diciembre de 2011.
En aquel momento, el Dr. Nissen dijo que el estudio chocó contra la “exuberancia irracional” por genotipar fomentada por la advertencia de riesgo extremo sobre el clopidogrel de la Administración para el Control de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA)
Sumado Todo, No se Observa Efecto Alguno
Para el meta análisis, el Dr. Holmes y su equipo identificaron 32 estudios de 42.016 pacientes que se centraron en el nexo que existe entre el tratamiento con clopidogrel y la respuesta plaquetaria y/o clínica al genotipo CYP2C19, implicado en la conversión del fármaco antiplaquetario en su forma activa.
Comprensiblemente, los resultados variaron en función del tipo de estudios incluidos en varios cálculos, 21 analizaron el síndrome coronario agudo (SCA) y 8 la cardiopatía (CHD) estable, no dando, 3 cálculos, cuenta del estado de CHD, pero, finalmente, los investigadores perfilaron un análisis conjunto de datos de 22 estudios usando el brazo a tratamiento sólo con clopidogrel más los brazos a tratamiento con clopidogrel de 4 ensayos aleatorizados (26.251 pacientes y 2.465 episodios). Este análisis conjunto reveló que los pacientes con cualquier alelo de pérdida de función corrían un mayor riesgo de episodios cardiovasculares que aquellos con alelos de tipo salvaje o alelos de ganancia de función (riesgo relativo-RR 1.18; intervalo de confianza-IC del 95% 1.09-1.28). No obstante, cuando los estudios fueron estratificados por número de episodios, se observó cierta tendencia hacia ningún efecto, en estudios más extensos, lo cual coincide con un cierto sesgo de estudio pequeño. De hecho, en los 4 estudios más extensos que describieron, al menos, 200 episodios, la estimación puntual se vio atenuada (RR 0.97; IC del 95% 0.86-1.09).
¿Quizá estamos Buscando en el Lugar Equivocado?
Los Dres. Alan R. Shuldiner, Mark R. Vesely y Adam Fisch, todos de la Universidad de Maryland, Baltimore (Baltimore, MD), señalan que su carta al JAMA que el CYP2C19 es más profiláctico en aquellos pacientes en quienes se coloca un stent. La inclusión de pacientes con otras indicaciones podría haber enmascarado el efecto del genotipo, dicen, advirtiendo que, “este efecto podría haber sido, incluso, más evidente si los estudios en los que la trombosis del stent fuera el punto final primario no hubiesen sido excluidos.”
Además, el Dr. Shuldiner y su equipo expresan sus dudas sobre que un cierto sesgo de estudio pequeño pudiera haber sido el responsable ya que “el tamaño de la muestra no es determinante de la magnitud del efecto, sólo de la variación en la estimación.” Muchos de estos pequeños estudios tenían proporciones mucho más altas de pacientes a quienes e colocó un stent, aseguran.
El Dr. Holmes y su equipo responden con más datos. Excluir estudios que implicaron a pacientes que recibieron clopidogrel para indicaciones distintas de una intervención coronaria percutánea (PCI) arroja un riesgo relativo de casi 1.22 (IC del 95% 1.11-1.33), mientras que incorporar 3 estudios que valoraron la trombosis del stent también arrojó una estimación “modesta” del efecto, en torno a 1.21 (IC del 95% 1.12-1.30), aseguran. Además, la estratificación de los estudios por PCI o inserción de un stent reveló no heterogeneidad.
En otra carta, los Dres. Jessica L. Mega y Marc S. Sabatine, ambos del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Masachussetts) y el Dr. Eric J. Topol, del Instituto Scripps de Ciencia Translacional (La Jolla, CA), aseguran que el meta análisis está debilitado por su inclusión de estudios que midieron los resultados en pacientes que ya no tomaban clopidogrel.
Advierten: “Poner a prueba la relación del genotipo CYP2C19 con la respuesta al clopidogrel en pacientes que ya no tomaban clopidogrel es problemático.”
Depende de Cómo se Sopese la Evidencia
Más allá de diferentes cuestiones metodológicas, el Dr. Mega y sus colaboradores aseguran que los “datos presentados por Holmes et al no avalan su conclusión de que ‘no se observó ninguna relación importante entre el genotipo y los episodios cardiovasculares.’” El análisis sólo por tratamiento del estudio descubrió un mayor riesgo de IM, de casi el 37%, y un mayor riesgo de trombosis del stent, de casi el 75%, ambos aumentos importantes del riesgo.
Los autores del estudio rebaten que sus conclusiones “se basaron en todas las evidencias disponibles y que recomendaron no centrarse en un subgrupo seleccionado de resultados, sobre todo, cuando hay evidencia de un resultado selectivo del que se desprende un cierto sesgo de estudio pequeño.” Una vez más, subrayan que los 4 ensayos aleatorizados que analizaron el genotipo por interacción con el tratamiento no encontraron nexo alguno.
El CYP2C19 No Actúa Sólo
No obstante, el CYP2C19 sólo es una parte de la historia, aseguran, en su carta, los Dres. Gerasimos Siasos, Dimitris Tousoulis y Christodoulos Stefanadis, todos de la Facultad de Medicina de la Universidad de Atenas (Atenas, Grecia).
“Aunque estos hallazgos resultan interesantes, otros factores implicados en la respuesta al clopidogrel tales como otros polimorfismos genéticos o factores clínicos y celulares no han sido tenidos en cuenta,” aseguran. Las distintas enzimas de la vía metabólica podrían tener su importancia, por ejemplo, así como la velocidad de recuperación plaquetaria a nivel celular. Si un paciente es adherente, tiene un mayor índice de masa corporal, toma otros fármacos o tiene diabetes también son cuestiones importantes a tener en cuenta, explicaron.
Si atendemos a estas complejidades, el “manejo del clopidogrel sigue siendo una cuestión controvertida,” aseguran el Dr. Siasos y su equipo.
El Dr. Holmes y su equipo de investigadores coinciden en señalar que “son muchas las influencias genéticas y no genéticas que existen sobre la respuesta al clopidogrel, aunque estos grupos deberían de distribuirse, equitativamente, entre los grupos del genotipo CYP2C19.”
El Debate sobre el Genotipado Continúa
Los Dres. Shuldiner y colegas aluden al editorial del Dr. Nissen’s en su carta, para criticar la petición de éste de “un ensayo aleatorizado y prospectivo ante médicos que adopten la prueba genética del CYP2C19 en su práctica diaria. Nosotros sostenemos que hasta que los resultados de tales estudios no estén disponibles, los médicos deber valorar todo el cuerpo de evidencias que tienen a su disposición y usar su mejor juicio clínico para decidir qué pacientes podrían, o no, beneficiarse de dicha prueba.
“Otras directivas podrían negar el acceso de los pacientes a tratamientos alternativos que podrían salvarles la vida,” aseguran.
Refutándolo, el Dr. Nissen replica, “No podría estar más en desacuerdo.”
Cita como ejemplo la terapia hormonal que siguen las mujeres postmenopáusicas, que se creía era beneficiosa según evidencias observacionales pero que, luego, el ensayo de la Iniciativa de Salud de las Mujeres reveló que era perjudicial, y el uso de puntos finales indirectos que daban falsas esperanzas para aquellos fármacos que pretendían aumentar el colesterol LAD. “La prueba de la reactividad plaquetaria representa otro punto final indirecto no validado por lo que no sirve como sustituto de estudios que miden la morbididad y mortalidad, que son los resultados verdaderamente importantes para médicos y pacientes,” asegura el Dr. Nissen.
“Los que abogan por la farmacogenómica pretenden que los estándares de la medicina empírica no sean tan exigentes, y que las creencias sustituyan a ensayos aleatorizados bien controlados,” asegura, al tiempo que sostiene que un paso en falso podría resultar costosísimo. “Con un gasto sanitario que llega a los 500 dólares/año por prueba, tratar a los pacientes en base a su perfil genético podría costarle al sistema de atención sanitaria nada más y nada menos que 1 billón de dólares al año.”
Aún así, el Dr. Nissen concluye, “yo sigo creyendo que la farmacogenómica es un prometedor enfoque en medicina cardiovascular; no obstante, también creo que debe de adherirse a los mismos y rigurosos estándares que se aplican a otros avances médicos.
Fuentes:
1. Shuldiner AR, Vesely MR, Fisch A. CYP2C19 genotype and cardiovascular events [letter to the editor]. JAMA. 2012;307:1482.
2. Mega JL, Topol EJ, Sabatine MS. CYP2C19 genotype and cardiovascular events [letter to the editor]. JAMA. 2012;307:1482-1483.
3. Siasos G, Tousoulis D, Stefanadis C. CYP2C19 genotype and cardiovascular events [letter to the editor]. JAMA. 2012;307:1483-1484.
4. Holmes MV, Hingorani AD, Casas JP. CYP2C19 genotype and cardiovascular events [author reply]. JAMA. 2012;307:1484-1485.
5. Nissen SE. CYP2C19 genotype and cardiovascular events [editorialist reply]. JAMA. 2012;307:1485.
6. Holmes MV, Perel P, Shah T, et al. CYP2C19 genotype, clopidogrel metabolism, platelet function, and cardiovascular events: A systematic review and meta-analysis. JAMA. 2011;306:2704-2714.
7. Nissen SE. Pharmacogenomics and clopidogrel: Irrational exuberance? JAMA. 2011;306:2727-2728.
Declaraciones:
- El Dr. Shuldiner dijo haber recibido subvenciones para su investigación de los institutos estatales sanitarios de EE.UU. (NIH) y haber actuado en calidad de asesor de Bristol-Myers Squibb y United States Diagnostic Standards.
- El Dr. Vesely dijo haber recibido una subvención para su investigación de los NIH.
- El Mr. Fisch dijo, también, haber recibido una subvención para su investigación de los NIH.
- Los Dres. Mega y Sabatine dijeron mantener relaciones, a nivel económico, con diferentes compañías farmacéuticas y fabricantes de dispositivos.
- El Dr. Topol dijo habe recibido una subvención de Sanofi-Aventis así como honorarios por su labor de asesor para Quest Diagnostics.
- Los Dres. Siasos, Tousoulis, Stefanadis, Holmes, Hingorani y Casas no declararon conflicto de interés económico alguno.
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Caitlin E. Cox is News Editor of TCTMD and Associate Director, Editorial Content at the Cardiovascular Research Foundation. She produces the…
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