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Aunque los ensayos aleatorizados de 3 nuevos anticoagulantes orales han revelado que son parecidos o superiores a la warfarina en la prevención de ACV en pacientes con fibrilación auricular (FA), los médicos han contado con poca orientación a la hora de optar por uno u otro. Ahora comparativas directas entre uno y otro agente sugieren que aunque todos arrojan un perfil de eficacia parecido, se observan ciertas diferencias en materia de seguridad.

Los hallazgos se publicaron en Internet el pasado 21 de agosto de 2012 en el Journal of the American College of Cardiology.

Intentando Analizar las Diferencias

Investigadores dirigidos por el Dr. Gregory Y. H. Lip, del Centro de Ciencias Cardiovasculares de la Universidad de Birmingham (Birmingham, Reino Unido), utilizaron datos de 3 ensayos aleatorizados para llevar a cabo comparativas directas de estos 3 nuevos agentes anticoagulantes: el inhibidor directo de la trombina, dabigatran (en dosis de 110 mg y 150 mg) y los inhibidores del factor Xa, apixaban y rivaroxaban. Los 3 ensayos utilizaron warfarina como agente comparador:

• ARISTOTLE: apixaban (5 mg 2 veces/día)
• RE-LY: dabigatran (110 mg o 150 mg 2 veces/día)
• ROCKET AF: rivaroxaban (20 mg)

Cuando los datos para la dosis de dabigatran de 150 mg (pero no para la de 110 mg) se incorporaron a un análisis de los efectos ponderados medios, en líneas generales, los 3 nuevos anticoagulantes redujeron el riesgo de ACV o embolismo sistémico, ACV isquémico, ACV hemorrágico, mortalidad por todas las causas y hemorragias intracraneales graves comparados con la warfarina (gráfico 1).

Gráfico 1. Efectos Ponderados Medios de Nuevos Anticoagulantes^a Orales frente a Warfarina

Abreviaturas: ISTH: Sociedad Internacional de Trombosis y Hemostasis. CRI: Cociente de riesgos instantáneos
^a 150 mg de Dabigatran (2 veces/día), apixaban, rivaroxaban.
^b Todos P ≤ 0.001.

En comparativas independientes, la eficacia resultó ser parecida entre el apixaban y el dabigatran (tanto en dosis de 110 mg como en dosis de 150 mg) o el rivaroxaban, así como entre el rivaroxaban y 110 mg de dabigatran. No obstante, sí hubo alguna diferencia. Por ejemplo, comparada con el rivaroxaban, la dosis de 150 mg de dabigatran redujo los ACV y los embolismos sistémicos en casi un 26%, los ACV hemorrágicos en un 56% (P = 0.039) y los ACV no incapacitantes en casi un 40% (P = 0.038).

En lo que al perfil de seguridad se refiere, el apixaban redujo las hemorragias graves casi un 34% (P < 0.001) comparado con el rivaroxaban y casi un 26% (P = 0.003) comparado con 150 mg de dabigatran (no se observó diferencia alguna con 110 mg de dabigatran). El apixaban también redujo las hemorragias gastrointestinales en casi un 41% (P = 0.003) y las hemorragias extracraneales en un 26% (P = 0.007) comparado con la dosis más alta de dabigatran. Asimismo, 110 mg de dabigatran se asociaron a un 23% menos de hemorragias graves (P = 0.011) y a un 54% menos de hemorragias intracraneales (P = 0.006) que con el rivaroxaban.

Las comparativas indirectas no hallaron diferencia alguna en la incidencia de IM entre cualquier dosis de dabigatran y apixaban pero sí un mayor riesgo de IM de casi el 60% con el dabigatran comparado con el rivaroxaban.

‘Máxima Cautela’ a la hora de Extraer Conclusiones

En un editorial que acompaña al estudio, el Dr. Christopher P. Cannon, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Massachusetts) y el Dr. Payal Kohli, de la Universidad de California en San Francisco (San Francisco, CA), dan por bueno el intento por responder a las preguntas de los médicos sobre cualquier diferencia entre los fármacos aunque subrayan que “las comparativas indirectas pueden inducir a error por lo que se exige máxima cautela a la hora de extraer conclusiones definitivas utilizando dichos métodos.”

Aunque el análisis que reveló una ventaja total en la reducción de ACV para los nuevos agentes es “seguro a nivel estadístico” y avala su uso “como clase,” asegura el editorial, las comparativas indirectas entre cada agente son “algo confusas.”

En lo que respecta a la toma de decisiones, los Dres. Cannon y  Kohli aseguran que “las diferencias que describen los autores en determinados puntos finales no son lo suficientemente sólidas como para servir de trampolín para la atención clínica de los pacientes. En cambio, deberíamos mirar más a las evidencias directas procedentes de ensayos así como a las indicaciones descritas por la Administración para el Control de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) para elegir al agente adecuado y a la dosis probada para su uso en la población de pacientes estudiada dentro del ensayo.”

En entrevista telefónica concedida a TCTMD, el Dr. Michael D. Ezekowitz, de la Facultad de Medicina de la Universidad Thomas Jefferson (Philadelphia, PA), subrayó también que las comparativas indirectas ente agentes tienen importantes limitaciones. Por ejemplo, dijo “se asume que las poblaciones de pacientes y los métodos para el análisis de datos son parecidos, lo cual no es cierto para estos 3 ensayos.”

Dicho lo cual, continuó el Dr. Ezekowitz, pueden inferirse ciertas diferencias de los hallazgos de los ensayos individuales. Por ejemplo, observó, en el RE-LY, la dosis de 150 mg de dabigatran es el único régimen que logró reducir los ACV isquémicos comparado con la warfarina bien controlada aunque arrojó un marcado descenso de las hemorragias intracraneales. En el ROCKET AF, el rivaroxaban sólo reveló no inferioridad a la warfarina peor controlada y un índice hemorrágico parecido. Y en el ARISTOTLE, aunque la mayoría de puntos finales favorecieron al apixaban, la interpretación del ensayo se ha visto enturbiada por una solicitud de datos adicionales por parte de la FDA que se encuentra, en la actualidad, revisando el fármaco para su posible aprobación.

Prevención de ACV pero, ¿A Qué Precio?

La razón por la que instaurar un tratamiento anticoagulante en pacientes con FA es para prevenir ACV, advirtió el Dr. Ezekowitz pero la duda que tienen los médicos es qué coste clínico están dispuestos a pagar para alcanzar esta meta. “El precio de la eficacia máxima parecen ser las hemorragias gastrointestinales,” dijo, y en algunos casos lo médicos podrían aceptar un cierto nivel de eficacia equivalente a la warfarina bien controlada para limitar el riesgo hemorrágico.

Las decisiones terapéuticas siempre deben tomarse individualmente, añadió el Dr. Ezekowitz, y teniendo en cuenta factores inherentes a los fármacos y a los propios pacientes. Por ejemplo, advirtió, el dabigatran se asoció a dispepsia. Y como el 80% del fármaco se limpia a través de los riñones, la función renal podría verse comprometida.

El Dr. Ezekowitz dijo que no es probable que, en un futuro próximo, haya comparativas directas de nuevos anticoagulantes dado el enorme tamaño de las muestras requeridos por los bajos índices de episodios. Entre tanto, “debemos esperar los resultados del ensayo ENGAGE-AF TIMI 48,” que está probando otro nuevo inhibidor del factor Xa, endoxaban, frente a la warfarina, dijo. “Entonces, quizá, podamos analizar determinados subgrupos para intentar identificar a aquellos pacientes que podrían beneficiarse de este o aquel fármaco. Ahora mismo sólo estamos arañando la superficie.”

No obstante las comparativas indirectas del estudio representan “un ejercicio interesante,” observó el Dr. Ezekowitz. “No son concluyentes en ningún caso, pero hacen que nos hagamos preguntas sobre cómo diseñar fármacos y dosis a la carta para cada paciente. También nos ayudan a entender la farmacología de los fármacos así como las diferencias en las poblaciones de pacientes estudiadas.”

“En última instancia, los facultativos desarrollarán su propia práctica médica,” concluyó.

 

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Fuentes:
1. Lip GYH, Larsen TB, Skjøth F, Rasmussen LH. Indirect comparisons of new oral anticoagulant drugs for efficacy and safety when used for stroke prevention in atrial fibrillation. J Am Coll Cardiol. 2012;60:738-746.

2. Cannon CP, Kohli P. Danger ahead: Watch out for indirect comparisons! J Am Coll Cardiol. 2012;60:747-748.

 

Declaraciones:

• El Dr. Lip dijo ser asesor del panel de conferenciantes de varias compañías farmacéuticas.
• El Dr. Cannon dijo ser miembro de las juntas asesoras de Alnylam, Bristol-Myers Squibb y Pfizer, haber recibido subvenciones de Accumetrics, AstraZeneca, Essentialis, GlaxoSmithKline, Merck, Regeneron, Sanofi y Takeda y tener participaciones accionariales en Automedics Medical Systems.
• El Dr. Kohli dijo ser miembro de la junta asesora de Daiichi Sankyo.
• El Dr. Ezekowitz dijo haber sido investigador co-principal del ensayo RE-LY, pertenecer al comité ejecutivo del ensayo ENGAGE-AF TIMI 48 trial y ser asesor de Bayer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb y Pfizer.

 

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