La Parte 1 explicó le concepto de denervación renal y detalló las primeras evidencias que tenemos de la efectividad de esta terapia en el tratamiento de la hipertensión fármaco-resistente. En la Parte 2, se aborda el debate que existe sobre la seguridad y eficacia a largo plazo, cómo evoluciona esta tecnología y la posibilidad de ampliar este tratamiento a la hipertensión de cada día así como a otras patologías simpáticas tales como la insuficiencia cardíaca, así como el riesgo de diseminación con exceso de celo

La denervación renal se ha asumido tan rápidamente gracias a la relativa sencillez inherente a este procedimiento. “Con el sistema Symplicity, hay ciertos algoritmos que ayudan a colocar el catéter en el lugar correcto y a alcanzar un nivel adecuado de impedancia de tal modo que la dosis de radiofrecuencia sea la correcta,” aseguró el Dr. Murray D. Esler, del Instituto Baker IDI para el estudio de la Diabetes y el Corazón a TCTCMD, en una entrevista telefónica, añadiendo que el procedimiento no es complejo a nivel técnico y es sencillo de aprender a dominar, a corto plazo, por un intervencionista periférico bien entrenado.

Es algo natural para los cardiólogos intervencionistas, que suelen tener buenas habilidades en el uso de instrumentos en las arterias, advirtió el Dr. Deepak L. Bhatt, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Massachusetts) en entrevista telefónica concedida a TCTMD. Aunque estos no son “avezados” expertos en hipertensión, tienen una considerable experiencia en el tratamiento de la hipertensión. En cualquier caso, los radiólogos intervencionistas así como los cirujanos endovasculares probablemente adopten esta técnica, añadió.

Aunque los médicos europeos aseguran que curva de aprendizaje es pequeña, la experiencia en EE.UU. sigue siendo limitada, advirtió el Dr. Bhatt, y es importante no trivializar el potencial que existe de complicaciones así como las diferentes capacidades de los operadores. “Con el volumen suficiente de casos, será sólo cuestión de tiempo antes de que alguien perfore la arteria renal,” advirtió.

La Respuesta al Tratamiento es Impredecible

Un hallazgo que arroja una sombra de duda sobre el éxito general de este procedimiento es que en los ensayos, el 10% de los pacientes no respondieron, inicialmente, a la denervación, lo que significa que la presión sistólica no se reduce en, al menos, 10 mm Hg. Sin embargo el Dr. Bhatt se apresuró en señalar que “una respuesta del 90% es espectacular, en pocas intervenciones podemos hablar de una respuesta del 90%.” De hecho, los fármacos anti-hipertensivos que tenemos en la actualidad son ineficaces casi la 1/3 parte de las veces, aseguró el Dr. Raymond R. Townsend, de la Universidad de Pennsylvania (Philadelphia, PA), en entrevista telefónica concedida a TCTMD.

Según el Dr. Esler, en principio, la mala respuesta podría deberse a limitaciones de la propia tecnología, a la mala praxis del operador o bien a la propia patofisiología del paciente, y no a la sobreactividad de los nervios simpáticos.

Cabe destacar que la Dra. Krishna Rocha-Singh, del Instituto Vascular Prairie (Springfield, IL), dijo a TCTMD en una entrevista telefónica que la experiencia que tiene con la denervación es que casi ¼ parte de los pacientes eran no respondedores transcurridos 6 meses. No obstante, en el seguimiento que se hizo al cabo de 1 año, casi todos cumplían los criterios de respuesta.

“Así que la cuestión es si un valor de corte de 6 meses sirve para juzgar como apropiado el éxito de esta técnica” dijo. De hecho, investigadores europeos hablaron de un patrón similar en la Sesiones Científicas/i2 del Colegio Americano de Cardiología celebradas el pasado mes de marzo de 2012, que sugería que muchos no respondedores precoces podrían ser, sencillamente, respondedores lentos.

 “Estamos intentando analizar los bancos de datos para ver qué diferencia a los pacientes que no responden a los 6 meses sino más adelante en el tiempo, para ver si quizá se trate de una diferencia en la severidad o duración de su hipertensión,” dijo el Dr. Rocha-Singh. “¿Existe algún marcador que nos diga qué sujeto responderá algo más tarde para que podamos ser pacientes con dicho sujeto?”

Si es posible, o no, mejorar la respuesta retorciendo, de algún modo, la técnica, como por ejemplo, subiendo dosis de radiofrecuencia o realizando otra ronda de ablación, todavía está por ver, dijo el Dr. Bhatt. En cualquier caso, desarrollar algo que nos permita identificar y quizá descartar a aquellos pacientes que podrían no responder al procedimiento debería de ser objeto de futuras investigaciones sobre esta cuestión, añadió.

Todos los expertos entrevistados subrayaron que la denervación renal debería de verse como una herramienta para el manejo de la hipertensión, no como una cura de la hipertensión. Después de todo, presión arterial, al menos, en el mundo desarrollado, advirtió el Dr. Townsend.

Una cuestión, a día de hoy, incómoda para la denervación que podría convertirse en un problema permanente es si los nervios renales seccionados vuelven a crecer. Claramente, la falta de atenuación del efecto anti-hipertensivo 3 años después del procedimiento es tranquilizador, así como el hecho de que no se haya observado re-inervación eferente no funcional en riñones transplantados. Pero si los nervios aferentes, que transmiten señales desde los riñones hasta el sistema nervioso central, se regeneran, es algo que desconocemos, advirtió el Dr. Townsend. Tampoco sabemos si el retratamiento de un paciente cuya hipertensión ha recurrido sería tan efectivo y seguro como la primera vez.

El Perfil de Seguridad es Bueno, de Momento

Como al principio, los pacientes sometidos a denervación solían referir dolor costal durante la intervención, hoy a los pacientes se les administran sedantes y narcóticos intravenosos.  Y como poco después de someterse a la denervación, algunos pacientes ya experimentan un marcado descenso de la presión arterial, algunos centros exigen que el paciente se quede a pasar la noche.

Aparte de las esperadas complicaciones propias del catéter, no se han observado otros efectos secundarios. No obstante, el Dr. Esler dijo que deberíamos tener en cuenta que en los ensayos, la denervación se limitó a pacientes con una anatomía favorable, por ejemplo, sin arterias accesorias, con una longitud arterial adecuada (al menos 20 mm) y un diámetro mínimo (4 mm) capaces de tolerar temperaturas altas de radiofrecuencia, así como a pacientes con insuficiencia renal de carácter leve.

Inicialmente, dijo el Dr. Esler, a los investigadores les preocupaba que los catéteres de radiofrecuencia pudiesen dañar la alineación arterial renal, provocando estenosis, o debilitar la pared arterial, provocando un aneurisma. Pero tales complicaciones no se han descrito, quizá porque la energía del sistema Symplicity se distribuye de forma espiral, sugirió. “No obstante, algunos de los catéteres de última generación liberan energía de forma circular por eso es importante establecer si esta forma de liberar energía es tan segura como la energía liberada en forma espiral,” advirtió.

Aunque la denervación no parece interrumpir el descenso gradual de la función renal derivado de la hipertensión crónica, como cabía esperar, dijo el Dr. Esler, del mismo modo, el propio procedimiento no tiene un efecto negativo sobre la función renal a corto plazo.

Lo cual es tranquilizador, dijo el Dr. Townsend, porque, en ocasiones, cuando se alivia la presión arterial, el flujo de sangre renal desciende, lo cual afecta negativamente a la función renal. Pero esto no se ha descrito en las poblaciones, predominantemente de raza blanca, tratadas hasta ahora, si bien será importante permanecer atentos ante cualquier descenso reflexivo en la función renal en pacientes afro-americanos y asiático-americanos incluidos en el ensayo Symplicity HTN-3, añadió.

Otra teórica preocupación se centra en torno a si la destrucción de los nervios simpáticos renales podría, o no, comprometer la capacidad de mantener la homeostasis de electrolitos o del volumen. Por ejemplo, ¿podrían correr riesgo hemorrágico los pacientes denervados que sufren un trauma?, preguntó el Dr. Esler. ¿o quizá podrían perder los pacientes que padecen diarrea infectiva tantos líquidos como para llegar a sufrir un colapso circulatorio? Estas consecuencias tan graves no se han observado en pacientes transplantados en quienes los nervios renales han sido graves, señaló, pero siendo ahora la denervación evaluada en la Indica, un país en el que las patologías diarreicas son endémicas, este riesgo potencial será sometido a pruebas mucho más rigurosas.

Una Tecnología en plena Evolución

Los catéteres para realizar denervaciones renales han evolucionado mucho desde sus orígenes y hay otras muchas mejoras en camino, dijo el Dr. Rocha-Singh, “Al primer catéter de 1ª generación de Ardian lo bauticé `el sputnik´ porque era muy primitivo, pero hizo su trabajo ” dijo. “El dispositivo de 2ª generación era mucho más elegante; bajó de 8 Fr a 6 Fr y además era mucho más fácil de utilizar.”

La promesa de la denervación renal ha propiciado el desarrollo de muchas tecnologías capaces de competir con el sistema Symplicity, la mayoría han surgido al calor de las pruebas preclínicas.

El St. Jude Medical (St. Paul, MN) presentó los primeros datos en humanos de su sistema EnligHTN en el congreso EuroPCR celebrado este mismo año en Paris (Francia) que arrojó un descenso, medio, de la presión sistólica de casi 28 mm Hg y un descenso de la presión diastólica de 10 mm Hg, al cabo de 30 días, en 47 pacientes hipertensos fármaco-resistentes. La compañía anunció la aprobación por parte de la CE, en Europa, de su dispositivo multielectrodos, que asegura, permite una ablación más rápida y consistente.

Estas son algunas de las innovaciones:

• El sistema TIVUS (CardioSonic, Tel Aviv, Israel) utiliza ultrasonidos no centrados de alta intensidad para alcanzar la ablación, en tan sólo 10 minutos, por arteria. La ecografía a tiempo real para el posicionamiento preciso del dispositivo permite evitar cualquier contacto con la pared arterial.
• Un dispositivo de ultrasonidos de baja intensidad (Kona Medical, Campbell, CA) que libera energía, de forma no invasiva, desde el exterior del cuerpo; el efecto terapéutico de su energía mecánica vibratoria específica de la dosis puede controlarse y monitorizarse entre una aplicación y otra.
• El catéter de microinfusión Bullfrog (Mercator MedSystems, San Leandro, CA) basado más en la ablación farmacológica que en la ablación mecánica; este sistema inyecta el fármaco guanetidina a través de la pared del vaso directamente dentro de los tejidos adventicios, donde destruye los nervios renales (tanto el catéter como el fármaco están aprobados por la FDA).
• EL sistema OneShot (Maya Medical/Corvidien, Saratoga, CA), que incluye una plataforma balón capaz de liberar energía de radiofrecuencia en un único movimiento constante.

Otros importantes actores formarán, también, parte de esta representación, aseguró el Dr. Rocha-Singh que avanzó la posibilidad de que se interpongan futuras demandas que sirvan para esclarecer cualquier duda sobre derechos de propiedad intelectual.

Aunque la competencia es buena y favorece el progreso en este campo, el Dr. Bhatt advirtió que al igual que ocurre con la introducción de nuevos stents, cada nueva iteración de tecnología de denervación debería de valorarse de forma independiente.

Más Allá de la Hipertensión Resistente: ¿Un Avance Natural o una Pendiente Resbaladiza?

Aunque las cifras son difíciles de plasmar en papel, la hipertensión fármaco-resistente está presente en, casi el 10% de los norteamericanos que tiene la tensión alta, o lo que es lo mismo, en casi 7 millones de personas, dijo el Dr. Townsend. No obstante a muchos defensores de la denervación renal les motiva la posibilidad de hacer este procedimiento extensivo a un espectro, todavía más amplio de pacientes hipertensos, ante las acuciantes señales de que podría desempeñar un papel importante en el tratamiento de otras tantas patologías simpáticas.

Aunque, en principio, no se opone, a una aplicación más amplia de esta técnica, el Dr. Bhatt advirtió de los riesgos de alabar en exceso este procedimiento, sobre todo, teniendo en cuenta que, todavía, está en fase inicial de desarrollo. “Hemos de insistir en obtener datos de alta calidad antes de publicitar esta técnica, algo que ya está ocurriendo en otras partes del mundo,” advirtió.

Lo ideal, dijo, es que haya un cierto equilibrio entre dar rienda suelta a un nuevo procedimiento y mantenerse a la expectativa ante una innovación. Con el nuevo procedimiento TAVR, por ejemplo, hubo una especie de vía doble en la que la precoz experiencia de los europeos avanzó lo que serían los resultados finales del ensayo aleatorizado norteamericano PARTNER. Aunque bien es cierto que ambas experiencias podrían haber tomado caminos muy distintos, subrayó.

El Dr. Esler dijo que, hasta ahora, en Australia, los posibles candidatos de la denervación han sido filtrados por especialistas en el campo de la hipertensión. Pero en Alemania, algunos pacientes “sencillamente son tratados siendo, directamente, derivados a los intervencionistas, a veces, incluso, a través de la auto-derivación.”

“Cuando los cardiólogos intervencionistas, un colectivo muy intrépido, se pongan manos a la obra, no cabe ninguna duda de que las reglas para la elegibilidad de los pacientes se relajarán,” sugirió el Dr. Esler. Signos de que esto ya está ocurriendo incluyen la denervación de múltiples arterias renales, por un lado, y el tratamiento en la vecindad de la estenosis renal, advirtió.

Y lo que es más importante, dijo el Dr. Esler said, algunos médicos están empezando, ya, a ofrecer este procedimiento a pacientes que padecen formas, más suaves, de hipertensión. De hecho, el uso fuera de indicación, en Europa, podría estar entre el 25% y el 35%.

El Dr. Esler dijo que su grupo de Melbourse está ahora organizando ensayos de pacientes con varias categorías de hipertensión de carácter moderado. “Si los datos de seguridad se mantienen, cabría incluso la posibilidad de que nos envalentonásemos y empezásemos a probar el procedimiento” en pacientes con hipertensión leve que son intolerantes a la medicación, que no se adhieren al tratamiento o que, sencillamente, se niegan rotundamente a tomar fármacos, explicó.

El Dr. Esler reconoció, sin embargo, que en estos grupos los descensos de la presión arterial podrían no ser iguales que los descritos en pacientes fármaco-resistentes. “La lesión renal que, se cree, activa los nervios aferentes sensoriales que llevan las señales de los nervios hasta el cerebro y que son factores claves que contribuyen a la hipertensión de carácter severo podrían estar ausentes en grados más leves,” añadió. “Ya veremos.”

De hecho, el Dr. Bhatt dijo que el listón para evitar complicaciones operatorias sería más alto en estos pacientes ya que en muchos casos animarles a seguir el tratamiento o recetarles agentes anti-hipertensivos más tolerables podría ayudarles a controlar su tensión arterial.

“En EE.UU. probablemente haya millones de pacientes de este tipo,” añadió el Dr. Bhatt. “Y aunque sería genial para los laboratorios de cateterismo que todos ellos necesitaran una intervención de denervación renal, esto tendría profundas consecuencias económicas. Sería importante estudiar rigurosamente la denervación en todos estos pacientes antes de someterles a dicho procedimiento sólo porque el paciente así lo quiere.”

Aún así dijo que si el procedimiento permitió a los pacientes controlar su hipertensión en la fase inicial de ésta, esto tendrían un impacto enrome a la hora de minimizar futuras consecuencias adversas. Por eso merece la pena seguir investigando sobre esta cuestión, concluyó.

Un Enorme Horizonte de Posibles Aplicaciones

Los investigadores ya están poniendo sus miras en varias patologías más allá de la hipertensión que comparten un compromiso subyacente de sobre-actividad del nervio simpático y que afectan a cada vez más poblaciones de pacientes, advirtió el Dr. Townsend. De hecho, añadió que, los que proponen la denervación están empezando a sentirse como si “tuviesen un martillo entre las manos pero todavía no supiesen qué tipo de tornillos pueden golpear.”

Según el Dr. Esler quizá la próxima diana lógica sea la insuficiencia cardíaca. En esta patología, la actividad del nervio simpático ha demostrado ser un fuerte factor predictivo de mortalidad, dijo,”así que hay una potente base teórica para pensar que seccionar estos nervios podría ser beneficioso.”

REACH, un estudio piloto británico de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica, ya ha arrojado señales precoces de beneficio, dijo el Dr. Esler. Y Medtronic ya ha anunciado la fase 2 del ensayo Symplicity HF, en Europa y Australia, para poner a prueba el perfil de seguridad y eficacia de la denervación renal en unos 40 pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica y deterioro renal.

De hecho, en un reciente estudio de pacientes con cardiopatía hipertensiva (Brandt MC, et al. J Am Coll Cardiol. 2012;59:901-909), la denervación renal redujo ostensiblemente la masa ventricular izquierda y mejoró la función diastólica, un efecto mucho más sólido que el que se alcanza con la medicación, advierten los autores. En una pareja de pacientes con insuficiencia cardíaca crónica resistente al tratamiento, la denervación tipo “tormenta eléctrica” ayudó a controlar la taquicardia ventricular sin reducir la ya de por sí baja presión arterial (Ukena C, et al. Clin Res Cardiol. 2012;101:63-67).

Por si esto fuera poco, patologías frecuentes como la obesidad, la insulinorresistencia y el síndrome metabólico, a menudo precursores de la diabetes, también son posibles dianas de la denervación por la relación que mantienen con la sobre-actividad del nervio simpático, explicó el Dr. Esler.

De hecho, la evidencia preclínica sugiere que la denervación renal podría mejorar la captación  de glucosa en el músculo esquelético. Y en un reciente estudio piloto (Mahfoud F, et al. Circulation. 2011;123:1940-1946), el procedimiento no sólo redujo la hipertensión resistente de los pacientes sino que también mejoró la tolerancia alterada a la glucosa y la isulinorresistencia.

Y en un pequeño estudio (Witkowsky A, et al. Hypertension. 2011;58:559-565), la denervación renal mejoró la apnea obstructiva del sueño reduciendo, quizá, la retención de fluidos. La apnea del sueño, que suele presentarse en pacientes hipertensos obesos, se cree que contribuye y está exacerbada por la actividad del nervio simpático.

“En la vida real, muchas de estas patologías están agrupadas, razón por la cual, si un procedimiento pudiera tratar simultáneamente varios factores de riesgo cardiovascular, estaríamos ante algo que tendría un impacto enorme en los resultados objetivos,” observó el Dr. Bhatt.

Una Expectativa Extraordinaria Requiere un Manejo Extraordinario

No cabe ninguna duda de que la denervación renal ha generado, merecidamente “una enorme expectación y emoción entre la comunidad intervencionista,” dijo el Dr. Bhatt. “Por eso precisamente queremos y debemos ser cautos, para asegurarnos de que todo se analiza rigurosamente y de que no hay ningún efecto secundario no deseado.”

“De lo contrario,” concluyó. “podríamos encontrarnos en una situación en la que tenemos una tecnología que los pacientes demandan que los laboratorios de cateterismos están deseosos de ofrecer, sin saber, todavía, si esta tecnología es lo más acertado para el paciente o para el sistema de atención sanitaria.”

Declaraciones:

• El Dr. Esler dijo ser el investigador principal del ensayo Symplicity HTN-2 y haber recibido subvenciones para su investigación y honorarios como asesor de Ardian y Medtronic.
• El Dr. Bhatt dijo haber recibido subvenciones para su investigación de Amarin, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ethicon, Medtronic, Sanofi-Aventis, and The Medicines Company y ser investigador coprincipal del ensayo Symplicity HTN-3.
• El Dr. Townsend dijo ser miembro de la junta asesora norteamericana del ensayo Symplicity HTN-3.
• El Dr. Rocha-Singh dijo ser asesor de CardioSonic, Medtronic y Vessix Vascular.
  

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