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Un bolo corto intravenoso de una molécula ‘señuelo’ invierte, casi inmediatamente, la anticoagulación por rivaroxaban, según un estudio de prueba de concepto. El nuevo agente resta importancia al manejo de pacientes a tratamiento con inhibidores del factor Xa que sufren hemorragias graves o que precisan cirugía de emergencias.

Los datos los presentó el pasado 9 de diciembre de 2013, en el 55º Congreso Anual de la Sociedad Americana de Hematología celebrado en Nueva Orleans (Louisiana), el Dr. Mark Crowther, de la Universidad McMaster (Hamilton, Canadá).

El fármaco en fase de investigación, andexanet alfa (Portola Pharmaceuticals, South San Francisco, CA), es una molécula modificada del factor Xa recombinante humano que capta y secuestra inhibidores del factor Xa, restaurando, así, los mecanismos hemostáticos normales y generadores de trombina

4 Regímenes a Prueba

Para el estudio fase 2, 36 voluntarios sanos recibieron rivaroxaban 20 mg/día durante 6 días. El 6º día, 3 horas después de recibir la última dosis de rivaroxaban, los sujetos fueron aleatorizados en proporción 6:3 a recibir ndexanet alfa en 1 de los siguientes 4 regímenes: un único bolo intravenoso de 210 mg, 420 mg, o 600 mg, o un bolo de 720-mg seguido de una infusión de 240 mg (4 mg/min durante 1 hora) o placebo.

El 6º día, inmediatamente antes de la administración de andexanet alfa o placebo, la concentración plasmática de rivaroxaban estuvo en torno a 0.60 ± 0.21 μM para sujetos tratados con placebo y 0.57 ± 0.22 μM para aquellos tratados con andexanet. Inmediatamente después de completar las dosis graduadas en bolos, la actividad del factor Xa se redujo en función de la dosis en un 20%, 53%, 70% y 81%, respectivamente, volviendo a los niveles basales aproximadamente 2 horas después del tratamiento. Paralelamente, las concentraciones de plasma de rivaroxaba no captado descendieron en, aproximadamente, un 32%, 51%, 75% y 70%, respectivamente, con relación a los valores pre-andexanet.

La inhibición de la generación de trombina inducida por rivaroxaban así como la prolongación tanto del tiempo protombina como del tiempo activado de coagulación también se invirtieron, rápidamente, con la administración de andexanet en función de la dosis. Como cabía esperar, la actividad del inhibidor de la vía del factor tisular descendió debido a la captación de andexanet.

Tras 48 horas de seguimiento, el nuevo antídoto se toleró bien; no hubo ningún episodio trombótico ni episodios adveros graves. Según el comunicado de prensa, no se observaron anticuerpos del factor X ni del factor Xa ni en éste ni en ningún otro estudio fase 2, que incluyeron a más de 80 sujetos. Los únicos episodios adversos descritos en más del 10% de los sujetos considerados secundarios a andexanet fueron reacciones secundarias a la infusión y mareos posturales.

Los autores observan que estos datos coinciden con los de resultados anteriormente descritos para andexanet con otro inhibidor del factor Xa, apixaban. Es por esta razón que andexanet resulta prometedor como antídoto universal para esta clase de nuevos anticoagulantes orales. Pueden estudiarse dosis adicionales o regímenes de dosis mediante los cuales lograr una inversión más completa y sostenida de anticoagulación por rivaroxaban, explican.

En el comunicado de prensa, el Dr. John T. Curnutte, de Portola Pharmaceuticals, dijo que, "la flexibilidad inherente a andexanet alfa...para ofrecer una inversión a corto plazo mediante la administración de un bolo intravenoso o sostenido con la incorporación de una infusión extendida es importantísimo a fin de cubrir varios escenarios clínicos en los que se precisa de un agente de inversión. Cabe destacar que creemos que el mecanismo de acción, altamente específico, de andexanet alfa podría minimizar las complicaciones asociadas a agentes que tienen una actividad fuera de los valores diana."

 

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Fuente:
Crowther M. A phase 2 randomized, double-blind, placebo-controlled trial demonstrating reversal of rivaroxaban-induced anticoagulation in healthy subjects by andexanet alfa (PRT064445), an antidote for fXa inhibitors. Presented at: American Society of Hematology Annual Meeting; December 9, 2013; New Orleans, LA.

 

Declaraciones:

• Este estudio está esponsorizado por Portola Pharmaceuticals.
• El Dr. Crowther dijo haber sido consultor de Portola Pharmaceuticals.

 

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