El Cambio en un Prospecto de la FDA No Disipa las Dudas sobre el Uso de PPI con Clopidogrel

Tres años después de que la Administración para el Control de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) sacara bandera roja al uso concomitante de clopidogrel y el inhibidor de la bomba de protones (PPI) omeprazol, los médicos siguen si ponerse de acuerdo sobre si esta advertencia debería o no influir en su práctica clínica. Una reciente encuesta entre cardiólogos norteamericanos realizada por TCTMD revela que la mayoría no cree que la interacción sea importante, razón por la cual muchos no han cambiado su forma de tratar a los pacientes.

El clopidogrel (Plavix; Bristol-Myers Squibb/Sanofi Pharmaceuticals, Bridgewater, NJ) es un profármaco activado por el sistema citocromo P450, en el que el gen CYP2C19 juega un papel importante en la determinación de los niveles del metabolito activo. El uso simultáneo de otros fármacos metabolizados a través de la misma vía, tales como los PPI, ha demostrado, en estudios farmacodinámicos, que es capaz de reducir la eficacia del clopidogrel. Y aunque los estudios observacionales arrojan evidencias contradictorias, ningún ensayo controlado y aleatorizado ha conseguido demostrar efecto alguno en los resultados clínicos.

En entrevista telefónica concedida a TCTMD, el Dr. Deepak L. Bhatt, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Massachussetts), compartió lo que le llevó a resumirle a los médicos la posible interacción fármaco-fármaco en un estudio publicado el pasado 17 de enero de 2012 en Circulation. El Dr. Bhatt fue el investigador jefe del ensayo COGENT (Clopidogrel y Optimizacion de Episodios GI), el único ensayo extenso y aleatorizado jamás realizado sobre esta cuestión.

“Un asunto que sigue siendo confuso y controvertido,” dijo. “Es decir, los médicos, incluidos no sólo los cardiólogos sino también los médicos de atención primaria y los gastroenterólogos, no saben qué hacer con la montaña de datos que tienen a su disposición sobre los inhibidores de la bomba de protones y la terapia antiplaquetaria.”

El Dr. Neal S. Kleiman, del Centro Cardiovascular Metodista DeBakey (Houston, TX), dijo a TCTMD, en una entrevista telefónica, que los médicos, de hecho, se hacen eco de las orientaciones de la FDA, y que conoce casos de pacientes que “han leído algo aquí o allí y están preocupados.” Aún así expresó sus dudas acerca de si el cambio de prospecto estaba o no justificado.

La ‘Montaña de Datos’

Ya en 2006, un estudio observacional de 105 pacientes documentó un descenso en la acción biológica del clopidogrel mediante la prueba de la fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP) (Gilard M. J Thromb Haemost. 2006;4:2508-2509). “Demostrar la interacción entre ambos fármacos, que se asocian habitualmente, en cardiología, tendría importantes implicaciones para el manejo del riesgo de trombosis que se desencadena tras una angioplastia, pero aún así precisará los resultados de un estudio aleatorizado que se está llevando a cabo en la actualidad,” asegura el estudio.

El subsiguiente ensayo OCLA (Omeprazol CLopidogrel Aspirina), llevado a cabo por el mismo grupo de investigadores, se publicó 2 años después, en 2008, y reveló evidencias de que el omeprazol deterioraba el metabolismo del clopidogrel (Gilard M. J Am Coll Cardiol. 2008;51:256-260).

Aún así en casi 4.000 pacientes, el ensayo aleatorizado COGENT no halló interacción clínica adversa alguna entre el clopidogrel y el omeprazol en pacientes que recibieron tratamiento antiplaquetario contra el síndrome coronario agudo (SCA) y/o fueron sometidos a una intervención coronaria percutánea (PCI). El estudio también reveló que, en realidad, comparada con el placebo, la PPI ofrece importantes beneficios a la hora de reducir las hemorragias gastrointestinales superiores (Bhatt DL. N Engl J Med. 2010; 363:1909-1917).

Hace poco, concretamente en abril de 2012, otro estudio, esta vez pacientes aleatorizados a diferentes PPI en un diseño transversal, halló que la coadministración de dexlansoprazol o lansoprazol reducía los niveles del metabolito activo de clopidogrel e inhibía la función plaquetaria en la prueba VASP, en menor medida, comparado con el esomeprazol o el omeprazol (Frelinger AL III. J Am Coll Cardiol. 2012;59:1304-1311.)

Son Muchos los Cardiólogos que No están del todo Convencidos

De los 98 respondedores a la encuesta de TCTMD, el 95% eran conscientes de que en 2009, la FDA había actualizado su prospecto para el clopidogrel. Concretamente, dicho prospecto dice así: “El uso concomitante de fármacos inhibidores del CYP2C19 (como, por ejemplo, el omeprazol) debería desaconsejarse.”

Ambos Dres, Bhatt y Kleiman, junto a sólo el 38% de los encuestados por TCTMD, dijeron no saber, cuando se les hizo la entrevista, que la FDA había ampliado el prospecto del clopidogrel el año pasado para incluir la PPI esomeprazol.

En diciembre de 2011, el prospecto decía así: “Evitar utilizar omeprazol o esomeprazol con Plavix. El omeprazol y el esomeprazol reducen notablemente la actividad plaquetaria de Plavix, Cuando se hace necesaria la administración concomitante de una PPI, hay que considerar utilizar otro agente reductor de ácidos que tenga un efecto inhibidor mínimo o prácticamente inexistente sobre el CYP2C19 para con la formación del metabolito activo del clopidogrel.”

El 81% de los médicos dijo no creer que los PPI fuesen causantes de un descenso importante, a nivel clínico, de la eficacia del clopidogrel. Aún así muchos son cautos a este respecto, y casi el 38% de los respondedores reconocieron que el prospecto de la FDA ha influido en su estrategia clínica.

Algunos aseguran que esta Relación es ‘Espúrea’

El problema ahora es la falta de evidencias concluyentes, dijo el Dr. Kleiman.

Con los análisis retrospectivos y observacionales, “probablemente sea imposible aislar todos los factores de confusión,” dijo. “Teóricamente, tenemos razones para creer que podría haber alguna interacción. Y luego tenemos, además, un estudio aleatorizado, incompleto, no dotado de las herramientas necesarias y con un seguimiento corto porque se acabó el dinero, que parece que iba en la dirección opuesta.”

Al preguntarle por lo difícil que es sopesar la evidencia in vitro, que él catalogó de “bastante convincente,” el Dr. Kleiman respondió, “A pesar de lo que se ha podido leer sobre pruebas funcionales, lo cierto es que no sabemos cuál es el verdadero umbral, pero es que ni siquiera sabemos si hay o no un umbral…tenemos una idea bastante aproximada a este respecto, pero no sabemos si es o no consistente en todos los pacientes.”

Si tenemos en cuenta todas estas cuestiones “la cosa se complica bastante,” dijo, “y somos bastante buenos sobre-simplificando dichas cuestiones y diciendo que el caso es más sólido de lo que las propias evidencias dicen. Ni siquiera sé si la agregación plaquetaria es lo mejor que podemos estudiar aunque ahora mismo es lo único que podemos estudiar. La historia in vitro es bastante consistente pero sus implicaciones clínicas son bastante inconsistentes.”

El Dr. Bhatt también describió la evidencia ex vivo de “clara.”

“No creo que sea objeto de debate,” dijo. La cuestión es…¿se traduce en diferencias a nivel clínico?  Dentro del contexto del COGENT y su limitado potencial estadístico para los episodios cardiovasculares, no vimos ninguna señal de ello. Pero eso no significa que si alguien hubiese llevado a cabo un estudio de 30.000 pacientes durante 1 año no habría algun señal…así que, en ningún caso, descarto esta interacción.

El Dr. Sorin J. Brener, de la Facultad de Medicina Weill Cornell (Nueva York, NY), dijo a TCTMD en una entrevista que la “sencilla explicación” para el riesgo aparente de los ensayos observacionales es que, para empezar, los pacientes que tomaron PPI estaban más enfermos. Advirtió que la saga de PPI-clopidogrel sirve a modo de ejemplo de cómo uno puede “verse engañado por relaciones espúreas.”

En una entrevista telefónica, el Dr. Shaun G. Goodman, del Hospital St. Michael (Toronto, Canadá), estuvo de acuerdo. Recientemente fue coautor de un subanálisis del ensayo PLATO que halló que los PPI se asociaban a un mayor riesgo de episodios cardiovasculares no sólo cuando se emparejaban con el clopidogrel sino también con el nuevo agente antiplaquetario, ticagrelor, que se pensaba era inmune a semejante interacción (Goodman SG. Circulation. 2012;125:978-986).

“Es un buen recordatorio, este estudio observacional y los demás, de que debemos ser muy cautos a la hora de, como solíamos hacer, dar un salto desde una asociación en la que algo podría ser un marcador o una variable de confusión hacia una verdadera relación causa-efecto,” dijo.

Aunque el Dr. Goodman reconoció que probablemente sea justo “pecar de prudente” ante la evidencia observacional que apoya la interacción existente entre los PPI y el clopidogrel, describió las acciones emprendidas por la FDA y otros organismos reguladores internacionales de “respuestas reflejo.” El péndulo oscila, ahora, hacia intentar entender que esta cuestión es más compleja de lo que pensábamos, advirtió.

No obstante, todos los médicos entrevistados por TCTMD aseguraron que la posibilidad de un ensayo clínico dedicado que zanjara el debate era bastante improbable.

¿Cuántas Evidencias Hacen Falta?

“Lo cierto es,” dijo el Dr. Kleiman, “que no creo que el cambio de prospecto [de los PPI ni tampoco la advertencia de ‘riesgo extremo’ sobre la influencia del CYP2C19 en el metabolismo del clopidogrel esté justificado. Ahora bien, si eres la FDA debes preguntarte ¿qué nivel de evidencia necesito, en lo que a la seguridad se refiere, para poder emitir un comunicado?, ¿y qué nivel de evidencia necesito para emitir un comunicado inequívoco de advertencia de riesgo extremo? Cuando una agencia como la FDA está tan presionada para que analice cualquier efecto secundario reconocido tras la aprobación de un fármaco es posible que tenga el umbral demasiado bajo.”

“Desde un punto de vista social, lo entiendo. Pero… ¿es el nivel de evidencia más alto al que puede aspirarse? No,” continuó, añadiendo que, “dependiendo de cómo percibes tu trabajo, varía la definición que haces de la verdad.”

En una entrevista telefónica, la Dra. Mary Ross Southworth, subdirectora de la División de Productos Cardiovasculares y Renales del Centro para la Evaluación e Investigación de Fármacos de la FDA (Silver Spring, MD), explicó cómo llegó la FDA a emitir estas advertencias.

“Cuando se aprobó el clopidogrel, por primera vez, en 1997, no sabíamos mucho acerca de cómo lo procesaba el organismo…en su metabolito activo,” dijo. Sólo empezó a hablarse del CYP2C19 10 años después y, cuando en última instancia empezó a haber evidencias sobre los PPI omeprazol, la FDA hizo público su primer comunicado en enero de 2009, antes de hacer ningún cambio en los prospectos.

La FDA también pidió al fabricante del clopidogrel que llevara a cabo estudios adicionales sobre el omeprazol. Cuando los resultados se hicieron públicos a finales de 2009, la FDA actualizó, formalmente, el prospecto (Angiolillo DJ. Clin Pharmacol Ther. 2011;89:65-74). Durante los últimos 3 años, ha salido a la luz otra investigación llevada a cabo por la propia industria  que ha obligado a que el último prospecto incluya los resultados de estudios sobre las interacciones farmacológicas del dexlansoprazol, el lansoprazol y el pantoprazol; todos parecen ejercer un menor efecto sobre la actividad plaquetaria del clopidogrel que el omeprazol.

Según la Dra. Southworth, el esomeprazol se incorporó al prospecto porque es 1 de los 2 enantiómeros, estructuras químicas especulares, que incluyen al omeprazol y que, como tales, pueden comportarse de forma parecida.

El mensaje de la FDA no es una declaración abierta contra la coadministración, dijo. “Sabemos que los PPI son beneficiosos y necesarios para algunos pacientes. Tan sólo hemos de ser prudentes a la hora de optar por uno u otro,” advirtió la Dra. Southworth.

Cabe reseñar que los estudios han revelado que aún cuando los médicos escalonan las dosis de omeprazol y clopidogrel a lo largo del día, la actividad antiplaquetaria se deteriora. “Por eso somos tan concluyentes en nuestras recomendaciones, porque no parece que podamos hacer nada por eliminar los riesgos,” advirtió la Dra. Southworth.

Sobre si la FDA revocará, alguna vez, su advertencia, la Dra. Southworth expresó sus dudas al respecto. “Aunque siempre nos interesa analizar nuevos datos, la interacción está bastante bien caracterizada en este punto así que no veo muchos cambios a menos que otro fabricante de PPI lleve a cabo otro estudio y decidamos incluirlo en el prospecto,” dijo.

“Pero ahora mismo, tenemos a nuestra disposición varias opciones además del omeprazol y el esomeprazol, que podemos elegir, así que parece que la situación es bastante razonable,” concluyó la Dra. Southworth.

Los Respondedores Expresan su Frustración

Algunos de los médicos que respondieron a la encuesta de TCTMD indicaron que evitaron, por completo, utilizar PPI o, al menos, los PPI dudodos, junto con el clopidogrel.

“Me preocupan los datos observacionales. La advertencia de la FDA no cambia eso,” comentó uno de los médicos. “El reciente informe del registro europeo que analizó los factores predictivos de la trombosis del stent es otra preocupación añadida, aunque el análisis del PLATO sugiere que los PPI podrían ser un marcador del riesgo más que actuar directamente a través del clopidogrel. La cuestión sigue sin estar clara.”

Muchos médicos dijeron no haber visto signos, de primera mano, de ninguna interacción pero sí haberse sentido obligados a cambiar su práctica médica. Otros, en cambio, eran mucho menos optimistas.

“Aunque no termina de convencerme que haya verdaderas consecuencias clínicas reales, he cambiado mi patrón de receta para reflejar estas recomendaciones,” dijo uno de los encuestados.

“Yo creo que su recomendación es un error,” replicó otro médico. Aún así, “intento evitar ciertas recetas médicas de PPI con Plavix ya que plantea muchas dudas al médico derivador, a las farmacias y a los propios pacientes.” Otro dijo: “Hay mucho ruido y mucha ira en la FDA…es una verdadera sinfonía de idiotas.”

Para complicar, aún más, las cosas, “los pacientes prefieren el omeprazol, más barato, a cualquier otro PPI,” dijo otro de los médicos encuestados, citando evidencias contradictorias de un efecto. “El comunicado de la FDA parece prematuro y, en retrospectiva, injustificado. ¿Su comunicado sobre las estatinas y la pérdida de memoria es un error parecido?” Otros proponen los bloqueadores del H-2 como alternativa a los PPI.

La mala praxis también preocupa, aseguró otro de los encuestados: “Aunque no creo que sea un problema, teniendo en cuenta la advertencia del gobierno, me preocupa que si surge algún problema, puedan hacerme responsable.”

En lo que a él respecta, el Dr. Brener dijo que el prospecto ya no es importante porque ahora hay fármacos antiplaquetarios alternativos. “El Prasugrel, por ejemplo, que aunque, todavía, es un profármaco, está muy poco afectado por el CYP2C19. El Ticagrelor y nuevos fármacos como el elinogrel no se ven afectados, en ningún caso, ya que no tienen nada que ver con el CYP2C19, concluyó.

Implicando al Paciente

El Dr. Goodman dijo que, a menudo, suele generarse un debate con el propio paciente. Los médicos les decimos, “Esta es la información que tenemos al respecto…si tenemos que instaurar el tratamiento con ambos agentes estos son los posibles riesgos y estos los beneficios, pero no lo sabemos al 100%,” dijo. “Ahora yo diría que hay un poco más de flexibilidad en la práctica clínica pero, al principio, los pacientes llamaban preguntándonos si debían abandonar este tipo de fármacos por completo. Sea como fuere, el prospecto está ahí, en negro sobre blanco, y es difícil ignorarlo. Te acabas preocupando de todo, incluso si tendrás algún litigio, aunque seas completamente franco con tus pacientes.”

El prospecto de la FDA, dijo el Dr. Bhatt, “ha dejado a los médicos algo confusos…Para ser justos hay que decir que antes se usaban PPI casi indiscriminadamente, no sólo por cardiólogos sino por los médicos que atendían a los pacientes que llegaban al hospital. Lo cierto es que los PPI se recetaban casi como si fueran caramelos y, en algunos casos, ni siquiera se tenía clara la indicación.”

El Dr. Bhatt advirtió que “nunca viene mal cierta restricción cuando hablamos de fármacos ya que siempre existe la posibilidad de que tengan efectos secundarios.” Más allá de su posible interacción con el clopidogrel, los PPI podrían afectar a la salud de los huesos y al riesgo de infecciones, advirtió.

Asimismo, el Dr. Kleiman dijo que los médicos “deberían de ser cautos en todo momento. Si un paciente no necesita un fármaco no debemos de prescribírselo…A nadie le gusta estar sobre-medicado.”

 

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Fuentes:
1. Moukarbel GV, Bhatt DL. Antiplatelet therapy and proton pump inhibition: Clinician update. Circulation. 2012;125:375-380.

2. US Food and Drug Administration. 2011 clopidogrel label. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2011/020839s055lbl.pdf. Published December 20, 2011. Accessed April 16, 2012.

3. US Food and Drug Administration. 2009 clopidogrel label. http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2009/020839s040lbl.pdf. Published May 5, 2009. Access April 16, 2012.

 

Declaraciones:

• El Dr. Bhatt dijo haber recibido subvenciones para su investigación de Amarin, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ethicon, Medtronic, Sanofi-Aventis y The Medicines Company. Ha colaborado con Takeda y PLx Pharma en estudios de investigación y ha presidido el ensayo COGENT.
• Los Dres. Brener y Southworth no declararon conflicto de interés económico alguno.
• El Dr. Goodman dijo haber recibido una subvención para su investigación de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Daiichi, Eisai, Eli Lilly, Merck, Sanofi-Aventis y The Medicines Company así como honorarios por su labor de conferenciante/asesor para AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Novartis, Sanofi-Aventis, Merck, Teva y The Medicines Company.
• El Dr. Kleiman dijo haber recibido subvenciones para su investigación de Bristol-Myers Squibb/Sanofi-Aventis y declaró haber sido miembro de la junta asesora de Eli Lilly.

 

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