El Genérico Italiano Clopidogrel es Peor que la Marca Comercial en la Supresión Plaquetaria
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Una versión genérica del agente antiplaquetario estándar clopidogrel utilizado en Italia podría funcionar peor a la hora de suprimir la reactividad plaquetaria que la fórmula comercial de dicho fármaco, según datos de laboratorio de un centro italiano, publicados en Internet el pasado 12 de diciembre de 2012, previo a su edición impresa en el Journal of the American College of Cardiology.
Desde octubre de 2011, el Hospital Careggi de Florencia (Italia) viene recibiendo clopisogrel base (genérico) en lugar de la versión pre-genérica de sulfato de hidrógeno de clopidogrel en el Hospital Universitario. La versión genérica es el metabolito padre del fármaco y no es químicamente idéntica a la 1ª versión.
Para comparar ambas fórmulas, la Dra. Rossella Marcucci, y sus colegas de la Universidad de Florencia (Italia) analizaron los índices de reactividad plaquetaria alta en 1.579 pacientes víctimas de un síndrome coronario agudo (SCA) tratados en su centro con clopidogrel entre octubre de 2011 y marzo de 2012 o durante el mismo período el año anterior antes de que estuviese disponible la fórmula genérica. En 2 de 3 pruebas realizadas, fueron más los pacientes que recibieron una base de clopidogrel los que tenían una mayor reactividad plaquetaria alta que aquellos que recibieron sulfato de hidrógeno de clopidogrel (tabla 1).
Tabla 1. Reactividad Plaquetaria por Agregometría por Transmisión de Luz (ATL)
|
Sulfato de Hidrógeno de Clopidogrel |
Clopidogrel Base |
Valor P |
Alta Reactividad Plaquetariaa |
25.4% |
42.4% |
< 0.0001 |
ATL, 1 mmol/L AA |
17% |
18% |
0.715 |
ATL, 2 µg/mL Colágeno |
33.5% |
36.7% |
< 0.001 |
a Definido como la presencia de 10 µmol/L ADP ATL ≥ 70%.
Tras ajustar por edad, sexo, factores de riesgo cardiovascular clásicos y estado STEMI/NSTEMI, la prevalencia de la reactividad plaquetaria alta por ADP se mantuvo más alta en el grupo que recibió clopidogrel base que en el que recibió sulfato de hidrógeno de clopidogrel. Y en una comparativa mes a mes, la diferencia en la reactividad plaquetaria entre una y otra versión de clopidogrel se mantuvo constante, a excepción de 1 mes que reveló una tendencia más fuerte (tabla 2).
Tabla 2. Alta Reactividad Plaquetaria: Comparativa Mes a Mes:
|
Sulfato de Hidrógeno de Clopidogrel |
Clopidogrel Base |
Valor P |
Octubre |
27% |
40% |
< 0.05 |
Noviembre |
30% |
42% |
< 0.05 |
Diciembre |
29% |
38% |
0.06 |
Enero |
30% |
44% |
< 0.05 |
Febrero |
24% |
44% |
< 0.05 |
Marzo |
13% |
45% |
< 0.005 |
Aparte del cambio en la estructura química del clopidogrel, los investigadores no pudieron identificar ninguna variación importante en las características clínicas de los pacientes así como tampoco en los procedimientos intervencionistas que podrían haber sido responsables de una prevalencia más alta de la reactividad plaquetaria alta.
El Dr. Marcucci y sus colegas subrayan que “este hallazgo solo supone un análisis descriptivo de los datos de laboratorio generados en nuestro departamento en relación al cambio al nuevo preparado de clopidogrel por lo que no puede aplicarse a otras fórmulas genéricas de clopidogrel ahora disponibles en el mercado.”
Aún así, añaden, un ensayo aleatorizado comparativo de ambas fórmulas del fármaco está plenamente justificado, a modo de “precisa monitorización postcomercialización de fórmulas genéricas de un fármaco como el clopidogrel para el cual la falta de una inhibición plaquetaria efectiva está asociada a un riesgo isquémico documentado.”
Según el Dr. Marcucci, que mantuvo comunicación con TCTMD por email, Dr. Reddy’s Laboratories (Hyderabad, India) es el fabricante del clopidogrel genérico utilizado en el estudio. Un comunicad de prensa de la compañía asegura que Dr. Reddy lanzó comprimidos bioequivalentes de clopidogrel genérico, en 75 mg y 300 mg, en EE.UU., el 18 de mayo de 2012. La versión norteamericana parece ser bisulfato de clopidogrel, y no en la fórmula base. La compañía todavía no ha respondido a la consulta enviada por email.
‘No Debe Cundir el Pánico entre la Población’
En entrevista telefónica con TCMD, el Dr. Eric R. Bates, del Centro Médico de la Universidad de Michigan (Ann Arbor, MI), dijo que los resultados de la reactividad plaquetaria alta mediante la prueba ATL ADP eran “drásticamente distintos incluso para una prueba como ésta…es inquietante en Italia pero podría no ser de aplicación en EE.UU., además no tenemos ningún resultado que nos permita comprobar si es, o no, relevante a nivel clínico.”
El Dr. Bates añadió que a la luz de lo que arrojan ensayos tales como el GRAVITAS y el ARCTIC, es dudoso “creernos cualquier cosa sobre la agregación plaquetaria.”
El Dr. Neal S. Kleiman, del Centro Cardiovascular Metodista DeBakey (Houston, TX), coincidió en señalar que los resultados son “preocupantes.” Pero el mensaje que hemos de transmitir es que “no ha de cundir el pánico entre la población,” dijo a TCTMD en una entrevista telefónica.
Dijo que hay unas cuantas posibilidades que explicarían los resultados. “o es un hallazgo al azar, o el lote no era bueno o estaba más almacenado o bien estamos hablamos de un grupo distinto de pacientes,” dijo el Dr. Kleiman.
En cualquier caso, “alguien va a tener que comprobar esto, y rápido,” añadió. “Nuestra comunidad debería de investigar todo esto, ponerse manos a la obra y extraer alguna conclusión al respecto.”
Clopidogrel en Casa y Fuera
El Dr. Kleiman advirtió que la Agencia Europea del Medicamente (EMEA) está acusada de aprobar genéricos que demuestren una bioequivalencia con compuestos de marcas comerciales pero en el caso del clopidogrel, se preguntó por qué la versión genérica era distinta, a nivel químico, a la versión original, que es sal. “El clopidogrel base es el compuesto padre. Es el ácido,” dijo. “Lo que no entiendo es por qué no duplican la misma sal que contiene el compuesto comercial, a menos que sea por razones económicas, es decir, que sea mucho más caro.”
En junio de 2009, la EMEA autorizó 6 versiones genericas de bisulfato de clopidogrel y ahora el fármaco está disponible en varios países europeos. El 2 de junio de 2010, la EMEA aprobó la versión genérica de clopidogrel base, confirmando que los comprimidos de 75 mg tienen un cociente beneficios/riesgo de una calidad aceptable y que son comparabes al clopidogrel de referencia.
La Administración para el Control de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) aprobó las versiones genéricas de clopidogrel el pasado 17 de mayo de 2012, indicando en un comunicado de prensa que “los genéricos aprobados por la FDA son de la misma alta calidad y fuerza que los fármacos comerciales. Los centros en los que se fabrica y empaqueta deben pasar los mismos estándares de calidad que los que pasan los genéricos.”
Dr. Reddy's Laboratories, Gate Pharmaceuticals, Mylan Pharmaceuticals y Teva Pharmaceuticals han conseguido la aprobación de la FDA para clopidogrel 300 mg. Apotex Corporation, Aurobindo Pharma, Mylan Pharmaceuticals, Roxane Laboratories, Sun Pharma, Teva Pharmaceuticals y Torrent Pharmaceuticals para clopidogrel 75 mg.
Fuente:
Marcucci R, Paniccia R, Gori AM, et al. Bioequivalence in the real world is a complex challenge: The case of clopidogrel [research correspondence]. J Am Coll Cardiol. 2012;Epub ahead of print.
Declaraciones:
- El Dr. Marcucci dijo haber recibido honorarios como conferenciante de Eli Lilly y Merck Sharp and Dohme.
- El Dr. Bates dijo haber sido miembro de las juntas asesoras de AstraZeneca, Daiichi Sankyo/Eli Lilly y Sanofi.
- El Dr. Kleiman dijo haber sido miembro de la junta asesora de Eli Lilly y haber recibido honorarios de AstraZeneca y Sanofi.
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