El Genotipado Rápido a Pie de Cama podría Determinar la Estrategia Antiplaquetaria tras una PCI

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La prueba genética portátil puede hacerse fácilmente tras una intervención coronaria percutánea (PCI) y, cuando se utiliza para determinar cuál será la terapia antiplaquetaria, es capaz de minimizar la prevalencia de reactividad plaquetaria alta al tratamiento. En cualquier caso, si esta estrategia, descrita en un informe publicado en Internet el pasado 29 de marzo de 2012, previo a su edición impresa en The Lancet, mejora o no los resultados clínicos es algo que todavía está por determinar.

Los resultados del estudio RAPID GENE se presentaron en noviembre de 2011 en el simposio científico anual de Tratamientos Cardiovasculares Transcatéter celebrado en San Francisco (California).

Para el ensayo, el Dr. Derek Y.F. So, del Instituto Cardíaco de la Universidad de Ottawa (Ottawa, Canadá) y su equipo inscribieron a 200 pacientes sometidos a PCI tras sufrir un síndrome coronario agudo (SCA) o angina estable. Los sujetos fueron aleatorizados a someterse, antes de nada, a una prueba genética mediante la prueba Spartan RX CYP2C19 (Spartan Biosciences, Ottawa, Canadá) o a tratamiento estándar. Los identificaos como portadores del alelo CYP2C19*2 recibieron prasugrel (10 mg/día) y tanto los no portadores como los pacientes del brazo a tratamiento estándar recibieron clopidogrel (75 mg/día). Ambos grupos se sometieron a secuenciación estándar del ADN para validar los resultados de la nueva prueba.

Para el genotipado rápido, las enfermeras precisaron sólo un curso de formación previo de tan sólo 30 minutos. La prueba, que incluye un frotis bucal para la obtención de muestras, puede realizarse en menos de 8 minutos y es capaz de identificar el estatus de portador del CYP2C19*2, heterocigoto u homocigoto, en tan sólo una hora.

La Atención se Centra en los Portadores

En total, 187 pacientes completaron el seguimiento (91 fueron asignados al genotipado rápido y 96 al tratamiento estándar). Veintitrés pacientes de cada grupo fueron portadores del CYP2C19*2, representativo de una prevalencia global de casi el 24.6%.

Al cabo de 1 semana a tratamiento antiplaquetario, el punto final primario de reactividad plaquetaria alta al tratamiento (definido como un valor de unidad de reactividad P2Y12 [PRU] > 234) entre los portadores del *2 fue mucho menor en aquellos sometidos a la prueba que recibieron tratamiento estándar. La diferencia fue incluso mayor cuando se utilizó el valor de corte de 208 PRU, tal y como sugirieron los resultados del ensayo GRAVITAS (gráfico 1).

Gráfico 1. Reactividad Plaquetaria tras 7 Días de Terapia Antiplaquetaria en Portadores del CYP2C19*2

No sobrevino ningún MACE en ninguno de los dos grupos ni a los 7 ni a los 30 días y las hemorragias graves según el TIMI sobrevinieron en 2 de los pacientes genotipados rápidamente (2.2%) y en 1 de los pacientes que recibieron tratamiento estándar (1%; P = 0.6134). Comparado con la secuenciación convencional del ADN, el genotipado rápido arrojó una sensibilidad del 100% y una especificidad de casi el 99.3%.

Avanzando a partir de la Prueba de Concepto

“Que sepamos, hemos descrito tanto la validación exitosa como la aplicación clínica de lo que, en medicina, es la primera prueba genética portátil,” concluyen los investigadores. “Hemos demostrado que la prueba genética rápida acompañada de un tratamiento personalizado es capaz de reducir el número de portadores CYP2C19*2 sometidos a una PCI que presentan reactividad plaquetaria alta al tratamiento.”

En entrevista telefónica concedida a TCTMD, el Dr. So dijo que los investigadores del RAPID GENE están ahora realizando un estudio de prueba de concepto sobre una prueba que analiza varios alelos CYP2C19 y están centrando su atención en pacientes que han sufrido STEMI y precisan una toma de decisión especialmente rápida.

A la luz de múltiples factores genéticos y de la prueba de la función plaquetaria dijo, “creo que en lo que coincide la mayoría de la gente es en el escenario más probable en lo que a personalizar la terapia antiplaquetaria a gran escala, en un futuro, se refiere ya que ambas informaciones podrían utilizarse, conjuntamente, para una toma de decisiones mucho más efectiva.”

El coautor del estudio, Dr. Jason D. Roberts, también del Instituto Cardíaco de la Universidad de Ottawa (Ottawa, Canadá), dijo a TCTMD en la misma entrevista que someter a la prueba a los portadores de la variante alélica CYP2C19*2 es “toda una ganga.”

“Los otros alelos, como el *3, son relativamente raros, mientras el *2…está presente en casi el 30% de los ancestros procedentes de Europa occidental y en el 50% de los asiáticos,” explicó.

Todavía sin Evidencias Clínicas

En un editorial que acompaña al informe, la Dra. Amber L. Beitelshees, de la Facultad de medicina de la Universidad de Maryland (Baltimore, MD), dijo que los investigadores son los primeros en satisfacer la necesidad de una respuesta rápida cuando genotipan a pacientes que han sufrido un episodio cardiovascular.

No obstante la Dra. Beitelshees dijo que “los ensayos aleatorizados no controlados han analizado la superioridad del tratamiento basado en el genotipado en la práctica rutinaria. El estudio RAPID GENE incluyó un punto final indirecto de agregación plaquetaria ex vivo así que si el tratamiento basado en el genotipado servirá o no para mejorar los resultados cardiovasculares adversos graves todavía está por establecer.”

Subrayó que los investigadores “ofrecen un valioso primer paso” encaminado a alcanzar este objetivo, que se está estudiando, en la actualidad, en el ensayo PAPI-2 (Farmacogenómica de la Medida Anti-Plaquetaria-2). Este estudio analiza de qué forma alterar la terapia antiplaquetaria según el genotipo del CYP2C19, incluidos los alelos *3, *17 y *2, podría afectar a los resultados clínicos, al cabo de 1 año, en más de 7.000 pacientes.

Aunque “llevará tiempo completar y analizar estos resultados, entre tanto, son muchos los clínicos que prefieren no tomar ninguna medida,” concluyó la Dra. Beitelshees. 

Advertencias 

El Dr. Paul A. Gurbel, del Hospital Sinaí de Baltimore (Baltimore, MD), dijo a TCTMD en entrevista telefónica que, en realidad, no es la primera vez que se utiliza y valida una prueba genética portátil en el ámbito clínico. Citó un estudio que presentó en las Sesiones Científicas anuales/i2 del Colegio Americano de Cardiología celebrado en Nueva Orleans, LA que analizó la prueba de ácidos nucléicos 2C19/CBS de Verigene (Nonosphere, Northbrook, IL) pero que no usó los resultados para modificar la terapia antiplaquetaria. 

Tampoco deberían de usarse porque una estrategia basada en la genética no tenga en cuenta la posibilidad de que el genotipo no es, necesariamente, idéntico al fenotipo, explicó el Dr. Gurbel. 

“En mi opinión, el objetivo sería eliminar la reactividad plaquetaria alta en todos los pacientes,” dijo, advirtiendo que los 9 pacientes del grupo que fue sometido al genotipado rápido eran no portadores, el 10% del brazo a tratamiento, siguieron con clopidogrel y, aún así, tuvieron una reactividad plaquetaria alta. 

“El genotipado es bueno cuando todavía no se ha instaurado el tratamiento,” porque ayuda a predecir la respuesta al clopidogrel, reconoció. “Pero para personalizar realmente el tratamiento, debemos asegurarnos de hacer el seguimiento correspondiente calculando el fenotipo mediante la prueba de la función plaquetaria.” 

En comunicación por email mantenida con TCTMD, el Dr. Eric R. Bates, del Centro Médico de la Universidad de Michigan (Ann Arbor, MI), también se mostró escéptico en torno al RAPID GENE: “Todavía no tenemos ninguna señal que nos indique que modificar el tratamiento de los malos, sólo por los resultados de una prueba genética anómala sirva para mejorar los resultados clínicos.”

Además, dijo, teniendo en cuenta que el riesgo de trombosis del stent va reduciéndose con la aparición de nuevos stents, sería muy conveniente llevar a cabo un estudio muy extenso que confirmara la existencia de beneficios clínicos.

Los costes jugarán, también, un papel importantísimo en aceptan los médicos el genotipado, avanzó el Dr. Bates. “Tanto el prasugrel como el clopidogrel tienen el mismo precio. El clopidogrel genérico tendrá que ser mucho más barato para que podamos hablar de una estrategia importante,” concluyó”. “De ser así, puede ser que sean los inversores, y no los científicos, los que terminen llevando la farmacogenómica a la medicina clínica.”

 

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Fuentes:
1. Roberts JD, Wells GA, LeMay MR, et al. Point-of-care genetic testing for personalisation of antiplatelet treatment (RAPID GENE): A prospective, randomised proof-of-concept trial. Lancet. 2012;Epub ahead of print.

2. Beitelshees AL. Personalised antiplatelet treatment: A RAPIDly moving target. Lancet. 2012;Epub ahead of print.

 

Declaraciones:

• El RAPID GENE está financiado por Spartan Biosciences.
• El Dr. So dijo haber recibido subvenciones ilimitadas para su investigación para estudios iniciados por médicos, de Abbott Vascular Canada, Sanofi-Aventis Canada y Spartan Biosciences y honorarios de Eli Lilly Canada.
• Los Dres. Beitelshees y Roberts no declararon conflicto de interés económico alguno.
• El Dr. Bates dijo pertenecer a las juntas asesoras de las companies fabricantes del clopidogrel, el prasugrel y el ticagrelor.
• El Dr. Gurbel dijo recibir subvenciones, honorarios y emolumentos por su labor de asesor para Accumetrics, AstraZeneca, Bayer, Boehringer Ingelheim, Boston Scientific, Haemoscope, Hemonetics, Johnson and Johnson, Lilly/Daiichi Sankyo, Medtronic, Merck, Novartis, Portola y Sanofi-Aventis/Bristol-Myers Squibb.

 

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