El Riesgo de Sufrir ACV y Embolismos Sistémicos es Más Alto cuando Combinamos Amiodarona + Warfarina que Amiodarona +Apixaban

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En pacientes con fibrilación auricular (FA) que precisan tratamiento con amiodarona, la anticoagulación con un inhibidor del factor Xa, apixaban, en lugar de warfarina acarrea riesgos más bajos de ACV, embolismos sistémicos y muerte, según un subestudio del ensayo ARISTOTLE, publicado en el número del 14 de octubre de 2014 del Journal of the American College of Cardiology.

Publicado, por primera vez, en el New England Journal of Medicine en 2011, el ensayo ARISTOTLE aleatorizó a 18.201 pacientes con FA y, al menos, 1 factor de riesgo adicional a recibir apixaban (5 mg 2 veces/día o 2.5 mg 2 veces/día) o una dosis ajustada de warfarina (rango diana del cociente internacional normalizado de 2.0-3.0).

Para el nuevo estudio, investigadores dirigidos por el Dr. Greg Flaker, de la Universidad de Missouri (Columbia, MO), realizaron un análisis exploratorio post hoc de los resultados en pacientes que recibieron (n = 2.051) o no (n = 15.856) amiodarona, un fármaco antiarrítmico. El estatus de amiodarona no se conoció en todos los participantes del estudio.

Se observaron importantes variaciones geográficas en el uso de amiodarona, observándose el índice más alto de todos en Latinoamérica (17.9%) y el más bajo de todos en Norteamérica (6.6%). Comparados con los pacienes que no recibieron amidarona, los que sí la recibieron eran más jóvenes y solían presentar insuficiencia cardíaca, una fracción de eyección ventricular izquierda (LVEF) reducida y eran menos propensos a padecer diabetes, o a tener antecedentes de ACV, AIT o embolismos sistémicos.

Amiodarona + Warfarina, una Mala Combinación

Tras un seguimiento medio de 22 meses, los que tomaron la combinación warfarina + amiodarona fueron los que estuvieron menos tiempo dentro del rango terapéutico que los pacientes a tratamiento, solo, con warfarina (del 56.5% frente al 63.0%; P < .0001).

Los pacientes aleatorizados a recibir apixaban arrojaron índices más bajos de los puntos finales primarios de eficacia de ACV/embolismos sistémicos y mortalidad por todas las causas, e índices más bajos del punto final de seguridad de hemorragias graves comparado con la warfrina, con independencia de su estatus de amiodarona (tabla 1).

Tabla 1. Puntos Finales de Seguridad y Eficacia: Apixaban frente a Warfarina

Abreviaturas: CRI: cociente de riesgos instantáneos; IC: intervalo de confianza

En el análisis de emparejamiento por puntuación de la propensión, el índice anual de ACV o embolismos sistémicos fue más ato entre pacientes que tomaban amiodarona que entre aquellos que no (del 1.58% frente al 1.19%; P = .032). Los índices de mortalidad por todas las causas, muerte cardiovascular y muerte no cardiovascular fueron, numéricamente, pero no significativamente, más altos entre los usuarios de amiodarona.

“Las razones que sugieren un mayor índice de ACV y embolismos sistémicos en pacientes que recibieron amiodarona frente a aquellos que no la recibieron no terminan de estar claras,” aseguran los autores del estudio. “A priori ni hay razón para que los fármacos antiarrítmicos clase III sean trombogénicos.” Más bien, sugieren, el riesgo tromboembólico, probablemente, se deba a las características de la población con FA y no al fármaco antiarrítmico específico.

Las Limitaciones Empañan la Interpretación

En un editorial que acompaña al estudio, los Dres. Juan F. Viles-Gonzalez, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Miami (Miami, FL) y Jonathan L. Halperin, de la Facultad de Medicina del Hospital Monte Sinaí (New York, NY), aseguran que los hallazgos se suman a la “incertidumbre que plantean los estudios contradictorios sobre mortalidad (incluida la muerte no cardiovascular) asociados al uso de amiodarona.” No obstante, aseguran, es posible que la señal de mortalidad “pudiera disiparse en el caso de que se probara en un formato aleatorizado.”

También apuntan a varias limitaciones del análisis, incluido que los pacientes con FA permanente no se consideran, a nivel general, candidatos para recibir tratamiento antiarrítmico, aún así muchos pacientes del ARISTOTLE, incluidos los tratados con amiodarona, se clasificaron como pacientes con FA persistente o permanente. Además, “la duración de amiodarona no fue específica así como tampoco la información sobre su eficacia en el mantenimiento del ritmo sinusal, que el editorial advierte podría tener implicaciones para los resultados clínicos y quizá variar en pacientes con FA de nueva aparición o FA de larga duración,” aseguran añadiendo que los análisis tampoco se ajustaron para la LVEF ni para las patologías hepática o renal, lo cual podría haber contribuido a tromboembolismos y hemorragias.

La Diferencia tiene Sentido Biológico

En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Michael D. Ezekowitz, de la Facultad de Medicina Thomas Jefferson (Philadelphia, PA), dijo que no sorprende el hallazgo de menos tiempo en el rango terapéutico en pacientes a quienes se coadministró warfarina y amiodarona dada la capacidad conocida que tiene la amiodarona de interferir con el sistema de la enzima CYP2C9

“Este estudio subraya que la interacción con la warfarina es importante en el sentido de que los efectos beneficiosos de la warfarina se ven, de algún modo, atenuados por la coadministración de amiodarona,” dijo. Aunque hay potencial para que amiodarona interfiera, tambien con apixaban, el Dr. Ezekowitz dijo que el análisis son buenas noticias en el sentido de que no se observó semejante atenuación en pacientes a tratamiento con apixaban.

No obstante la larga semi-vida de la amiodarona quiere decir que su efecto puede alargarse durante un mes o más tras ser interrumpida, añadió. Por eso, la falta de datos sobre la duración de amiodarona, tal y como señalan los Drse. Viles-Gonzalez y Halperin es una limitación importante del estudio, subrayó el Dr. Ezekowitz. Otra limitación, añadió, es que el estudio clasificó a pacientes dentro o fuera del rango terapéutico, pero sin especificar si demasiado bajo o demasiado alto.

“Si vamos a usar amiodarona, lo que este estudio nos enseña es que apixaban es menos probable que genere un impacto negativo…que la warfarina,” concluyó. “Por eso, si vamos a prescribir amiodarona, apixaban debería de ser el fármaco preferente.”

1. Flaker G, Lopes RD, Hylek E, et al. Amiodarone, anticoagulation, and clinical events in patients with atrial fibrillation: insights from the ARISTOTLE trial. J Am Coll Cardiol. 2014;64:1541-1550.

2. Viles-Gonzalez JF, Halperin JL. Efficacy and safety of amiodarone in patients with atrial fibrillation in the era of target-specific anticoagulants [editorial]. J Am Coll Cardiol. 2014;64:1551-1553.

Declaraciones:

• Este estudio está esponsorizdo por Bristol-Myers Squibb y Pfizer.
• El Dr. Flaker dijo habe recibido subvenciones de Boehringer Ingelheim y Sanofi Aventis y honorarios como consultor de Boehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Daiichi Sankyo, Pfizer y Sanofi Aventis.
• El Dr. Halperin dijo haber sido consultor de Bayer, Boehringer Ingelheim, Daiichi Sankyo, Janssen Pharmaceuticals, Johnson & Johnson y Pfizer.
• El Dr. Viles-Gonzalez no declaró conflicto de interés alguno.
• El Dr. Ezekowitz dijo ser consulto de Bristol-Myers Squibb y Pfizer, así como de muchas compañías farmacéuticas y fabricantes de nuevos anticoagulantes.

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