El ROCKET AF Analiza el Riesgo de ACV tras Interrumpir la Anticoagulación
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En pacientes que sufren fibrilación auricular (FA) no valvular, la interrupción permanente e incluso la interrupción temporal del tratamiento anticoagulante aumenta notablemente las probabilidades de sufrir un ACV o un embolismo sistémico. Si bien el riesgo es similar en aquellos pacientes que recibieron cualquiera de los nuevos inhibidores del factor XA, rivaroxaban o warfarina, según un análisis post hoc del ensayo ROCKET AF publicado el pasado 12 de febrero de 2013 en el Journal of the American College of Cardiology.
Investigadores dirigidos por el Dr. Manesh R. Patel, del Instituto de Investigación Clínica de la Universidad de Duke (Durham, Carolina del Norte), analizaron 3 grupos de participantes del ensayo que:
- Interrumpieron temporalmente el rivaroxaban o la warfarina durante más de 3 días (n = 3.734 para el rivaroxaban, 4.511 para la warfarina)
- Abandonaron permanentemente el fármaco del estudio, prematuramente, (n = 2.470 para el rivaroxaban, 2.425 para la warfarina)
- Completaron el estudio sin sospecha de ACV ni embolismo sistémico (n = 4.587 para el rivaroxaban, 4.652 para la warfarina)
En lo que respecta al punto final primario de eficiacia, un compuesto de todos los ACV y embolismos sistémicos no en el sistema nervioso central (SNC), no se observó diferencia alguna entre los brazos del estudio tras la interrupción temporal ni tras la interrupción permanente precoz. No obstante, en la cohorte que completó el estudio y pasó a un tratamiento de etiqueta abierta, hubo más episodios que en el brazo que recibió rivaroxaban. Asimismo, sumando los pacientes de los 3 escenarios, el rivaroxaban se asoció a más episodios (tabla 1).
Tabla 1. Punto Final Primario de Eficacia: Episodios por cada 100 Pacientes Años
|
Rivaroxaban |
Warfarina |
CRI |
Valor P |
Interrupción Temporal |
6.20 |
5.05 |
1.28 |
0.62 |
Interrupción Permanente |
25.60 |
23.28 |
1.10 |
0.66 |
Tras la Finalización del Estudio |
6.42 |
1.73 |
3.72 |
0.0044 |
Total |
11.20 |
7.57 |
1.50 |
0.026 |
Abreviaturas: CRI: cociente de riesgos instantáneos
Se observó el mismo patrón para la suma de todos los episodios trombóticos (ACV, embolismos no en el SNC, IM y muerte vascular) a los 30 días, con la excepción de que no se observó diferencia alguna entre el rivaroxaban y la warfarina cuando se sumaron los 3 escenarios.
El riesgo de hemorragias graves fue similar para ambos anticoagulantes tras la interrupción temporal (CRI 1.02; IC del 95% 0.59-1.77; P = 0.94) y la interrupción permanente precoz (CRI 0.60; 95% CI 0.35-1.04; P = 0.067) aunque más alto con el rivaroxaban durante el período de transición post-estudio (CRI 3.62; IC del 95% 1.56-8.36; P < 0.0026). No se observó diferencia alguna en toda la cohorte junta.
El ROCKET AF aleatorizó a 14.264 pacientes a recibir una dosis fija de rivaroxaban (20 mg o 15 mg día) o una dosis ajustada de warfarina (cociente internacional normalizado-INR diana = 2.0-3.0). Los resultados publicados en el New England Journal of Medicine en septiembre de 2011 revelaron que el rivaroxaban no fue inferior a la warfarina en lo que al punto final primario de eficacia de ACV o embolismo sistémico se refiere. Un repunte en el índice de episodios trombóticos con el rivaroxaban al final del ensayo, sin embargo, levantó suspicacias sobre un posible efecto ‘rebote’ con el nuevo fármaco, lo que impulsó a la Administración para el Control de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) a adjuntar una advertencia de riesgo extremo en el prospecto del fármaco en torno a su interrupción y abandono.
Sin Anticoagulación Ocurren ‘Cosas Malas’
Lo que se desprende muy claramente del nuevo análisis, asegura el Dr. Matthew R. Reynolds, del Instituto de Investigación Clínica de la Universidad de Harvard (Boston, MA), en un editorial que acompaña al estudio, es que “si los pacientes de alto riesgo que sufren FA no reciben tratamiento con una terapia anticoagulante eficaz durante un período de tiempo sostenido pueden ocurrirles cosas malas.”
En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Michael D. Ezekowitz, de la Facultad de Medicina Thomas Jefferson (Philadelphia, PA), estuvo de acuerdo y señaló que el índice de episodios entre los pacientes que interrumpieron o abandonaron el rivaroxaban fue varias veces mayor que para toda la cohorte que recibió rivaroxaban.
El Rebote No es Culpable
En cuanto al mayor índice de episodios para el rivaroxaban al final del estudio, el Dr. Ezekowitz dijo que no cree en el llamado fenómeno rebote. “El hecho es que estos pacientes no estaban protegidos por lo que aumentaron los episodios,” subrayó.
Denominándolo “error técnico,” en el protocolo del ensayo, explicó el Dr. Ezekowitz, “los pacientes aleatorizados a recibir warfarina siguieron a tratamiento con warfarina así que no hubo interrupción alguna de su protección, mientras los pacientes aleatorizados a recibir rivaroxaban, que es una especial de fármaco de acción corta, experimentaron un cierto vacío en la cobertura anticoagulante entre la terminación de rivaroxaban y la interacción con warfarina. Los autores también señalan que lleva tiempo alcanzar un rango terapéutico con la warfarina.”
Este hiato en la protección es un problema inherente a cualquier transición farmacológica y no es algo propio del rivaroxaban, advirtió.
El Dr. Reynolds describe esta explicación, también adelantada por los autores de “muy persuasiva” pero advierte que los INR no se registraron de manera precisa durante el período de transición, al excluir el ajuste por tiempo en el rango terapéutico. Además, no se ofreció información alguna sobre el uso de terapias puente y el exceso hemorrágico es “contraintuitivo…Los investigadores tendrán que analizar, más si cabe, la extensa base de datos de este ensayo para intentar entender mejor estas cuestiones,” concluye.
El Dr. Ezekowitz, sin embargo, especuló con que este exceso hemorrágico pudiese deberse a la impredicibilidad de la respuesta a la warfarina. Los pacientes que empezaron a tomar el fármaco podrían tener INR altos o bajos, advirtió, lo que explicaría los altos índices trombóticos y hemorrágicos, con respecto a los ‘conflictivos’ episodios ocurridos en cada uno de los sujetos.
La Transición No es Frecuente en la Práctica
En la práctica del mundo real, sería raro que un paciente pasase de tomar rivaroxaban a tomar warfarina, observó el Dr. Ezekowitz, citando como posibles razones el deterioro de la función renal o una inminente intervención quirúrgica con una válvula cardíaca mecánica u otra superficie artificial. En este último caso, los facultativos podrían mostrarse recelosos ante el rivaroxaban ya que hay poca experiencia al respecto en este ámbito, explicó.
Una estrategia para minimizar el tiempo que permanence un paciente sin protección durante una transición farmacológica es la terapia puente, dijo, que implica el uso de un anticoagulante alternativo de rápido debut y compensación de la acción, como lo es la heparina. “Pero en la nueva era, todos los nuevos anticoagulantes, incluido el rivaroxaban tienen estas cualidades, así que la única razón para usar terapias puente con otro agente es si el paciente desarrolla alguna contraindicación al rivaroxaban,” añadió.
En cambio, “aquí el mensaje es, a menos que se den circunstancias extenuantes, hacer todo lo posible para que el paciente siga tomando su medicación,” concluyó el Dr. Ezekowtiz. “Y si ésta ha de interrumpirse, que sea el menor tiempo posible antes de una cirugía voluntaria y que el tratamiento se reinicie, también, lo antes posible tras la interrupción quirúrgica.”
Detalles del Estudio
Las razones más communes para la interrupción temporal (media 6 días) del tratamiento fueron las intervenciones quirúrgicas o invasivas (38.2%) y los episodios adversos (40.2%). La interrupción permanente se debió, principalmente, a los episodios adversos (39%) pero también a la sospecha de que ocurrió un episodio de punto final primario (12.9%), a la retirada del consentimiento (27.4%) o al propio criterio del investigador (7.4%).
En lo referente a las interrupciones temporales, se enseñó a los investigadores a interrumpir la warfarina o el placebo 4 días antes de las intervenciones voluntarias y el rivaroxaban o el placebo 2 días antes de dichas interrupciones voluntarias.
Fuentes:
1. Patel MR, Hellkamp AS, Lokhnygina Y, et al. Outcomes of discontinuing rivaroxaban compared with warfarin in patients with nonvalvular atrial fibrillation: analysis from the ROCKET-AF trail (Rivaroxaban Once-Daily, Oral, Direct Factor Xa Inhibition Compared with Vitamin K Antagonism for Prevention of Stroke and Embolism Trial in Atrial Fibrillation). J Am Coll Cardiol. 2013;61:651-658.
2. Reynolds MR. Discontinuation of rivaroxaban: Filling in the gaps. J Am Coll Cardiol. 2013;61:659-660.
Declaraciones:
- El ensayo ROCKET-AF está esponsorizado por el Departamento de Investigación Farmacéutica y Desarrollo de Johnson & Johnson y Bayer HealthCare.
- El Dr. Patel dijo haber pertenecido a las juntas asesoras de Baxter, Bayer HealthCare, CSI, Jansen, Otsuka y Volcano y haber recibido subvenciones para su investigación de AstraZeneca y Johnson & Johnson.
- El Dr. Reynolds dijo haber actuado en calidad de consultor de Boehringer Ingelheim.
- El Dr. Ezekowitz dijo haber actuado en calidad de investigador co-principal de los ensayos RE-LY y X-ERT, haber recibido honorarios como consultor, como conferenciante y subvenciones de Aryx Therapeutics y Boehringer-Ingelhiem, así como honorarios como consultor de Sanofi-Aventis y honorarios como conferenciante y una beca de Portola Pharmaceuticals.
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