El Ticagrelor ofrece una Inhibición Plaquetaria Más Potente que el Prasugrel
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En aquellos pacientes que se someten a una intervención coronaria percutánea (PCI) por sufrir síndromes coronarios agudos (SCA) y experimentan una alta reactividad plaquetaria tras el tratamiento con clopidogrel, cambiar al ticagrelor reduce la reactividad más que el agente antiplaquetario alternativo, prasugrel. No obstante, ambos nuevos inhibidores del P2Y12 son lo suficientemente potentes como para ofrecer protección contra episodios isquémicos recurrentes, según datos farmacodinámicos publicados el pasado 17 de julio de 2012 en el Journal of the American College of Cardiology.
Para el estudio prospectivo de un único centro, investigadores dirigidos por el Dr. Dimitrios Alexopoulos, del Hospital Universitario Patras (Patras, Grecia), aleatorizaron a 44 pacientes con SCA y una alta reactividad plaquetaria al clopidogrel 24 hrs. después de serles implantado un stent a recibir ticagrelor (90 mg 2 veces/día) o prasugrel (10 mg 1 vez/día) durante 15 días. Fue entonces cuando los grupos cambiaron sus respectivos regímenes para seguir a tratamiento antiplaquetario durante otros 15 días.
La reactividad plaquetaria se valoró, a nivel basal, así como al final de cada período de tratamiento mediante la prueba VerifyNow P2Y12 (Accumetrics, San Diego, CA). La alta reactividad al tratamiento se definió como un valor de, como mínimo, 235 unidades de reacción P2Y12 (PRU).
El Ticagrelor es un Antiplaquetario Mucho Más Fuerte
Se calculó que el punto final primario de reactividad plaquetaria era 1/3 parte más bajo en aquellos pacientes que recibieron ticagrelos frente a aquellos que recibieron prasugrel al final de cada período de tratamiento así como en toda la cohorte (gráfico 1). No se observó efecto de arrastre alguno
Gráfico 1. Valores PRU Estimados según el Fármaco a Estudio
|
Ticagrelor |
Prasugrel |
Valor P |
A los 15 Días |
34.1 |
90.8 |
< 0.001 |
A los 30 Días (15 Despúes de Cruzar) |
32.1 |
111.4 |
< 0.001 |
Datos Combinados |
32.9 |
101.3 |
< 0.001 |
Cabe destacar que, durante todo el período de tratamiento, ningún paciente a tratamiento con ticagrelor y solo 1 paciente a tratamiento con prasugrel no lograron alcanzar una reactividad por debajo del punto de corte de 235 PRU, escogido en base a los datos que lo asocian a un menor riesgo isquémico post-PCI. Sin embargo, de 11 pacientes solo 2 (el 18.2%) se mantuvieron en el cuartil más alto de niveles de reactividad plaquetaria basal tras el tratamiento con ticagrelor por 6 de 11 pacientes (el 50%) tras el tratamiento con prasugrel.
Dos pacientes desarrollaron reacciones alérgicas al ticagrelor que en uno provocaron la interrupción del fármaco durante los primeros 15 días. Ningún paciente experimentó efectos secundarios cardiovasculares ni episodios hemorrágicos graves a mientras estuvo a tratamiento con cualquiera de los dos fármacos. Hubo 2 ejemplos de hemorragia leve en pacientes a tratamiento con prasugrel y 2 en pacientes a tratamiento ticagrelor. Además, hubo 2 casos de dispepsia y 4 casos de disnea, todos en pacientes a tratamiento con ticagrelor.
Posible Explicación de la Potencia del Ticagrelor
Aunque subestudios farmacodinámicos del importante estudio TRITON-TIMI 38 sobre el prasugrel así como el ensayo PLATO sobre el ticagrelor (ambos frente al clopidogrel) sugirieron una mayor potencia para el ticagrelor, el informe revela que ésta es la primera comparativa directa que se hace de ambos agentes antiplaquetarios en el marco del SCA
Los investigadores sugieren una posible explicación para una mayor supresión de la reactividad plaquetaria observada con el ticagrelor: el metabolismo del prasugrel podría no verse afectado por los alelos genéticos que suelen minar la eficacia del clopidogrel pero que siguen siendo susceptibles a otros polimorfismos genéticos o a otras anomalías hepáticas que reducen el nivel de su metabolito activo. El ticagrelor, por su parte, no requiere activación hepática.
El Dr. Alexopoulos y su equipo aseguran que una comparativa clínica indirecta anterior entre el prasugrel y el ticagrelor, basada en un meta-análisis de los ensayos TRITON TIMI-38 y PLATO no halló diferencia alguna entre los agentes en los puntos finales de muerte, IM y ACV o en su compuesto.
En cualquier caso, aseguran los autores, grupos de alto riesgo tales como aquellos que padecen insuficiencia renal, STEMI o trombosis del stent podrían ser candidatos apropiados para el agente antiplaquetario más potente. De hecho, un análisis post-hoc del ensayo GRAVITAS halló que un nivel PRU < 208 ayudaba a reducir los índices de muerte, IM y trombosis del stent, sugestivo de que, en lo que a la reactividad plaquetaria se refiere, “más bajo es mejor.” No obstante, en el otro extremo del espectro de reactividad, los umbrales PRU para evitar más hemorragias no se han establecido con claridad.
En Busca de un ‘Dulce Valor de Corte PRU’
En entrevista telefónica concedida a TCTMD, el Dr. Sorin J. Brener, MD, de la Facultad de Medicina Weill Cornell (Nueva York, NY), subrayó que todavía está por ver la utilidad clínica de los resultados farmacodinámicos. “Yo creo que el modelo clínico aceptado ahora mismo es que hay una especie de ‘valor de corte dulce’, que se sitúa entre 80 y 150 PRU, en el que se obtiene la suficiente inhibición como para evitar episodios isquémicos pero no la suficiente como para desencadenar hemorragias,” dijo. “Por eso creo que las 33 PRU [que genera el ticagrelor] son, ciertamente, preocupantes.”
Por otro lado, el Dr. Brener dijo que el valor de corte de 235 PRU que protege frente a los episodios isquémicos utilizados en el estudio está probablemente anticuado a la luz de la mejora clínica confirmada por el umbral < 208 PRU en el análisis secundario del GRAVITAS.
Aunque una comparativa clínica directa entre el ticagrelor y el prasugrel sería algo útil, el Dr. Brener dijo que no es probable que se lleve a cabo un ensayo de este tipo. El ticagrelor no sólo “lleva ventaja” en lo que a su beneficio sobre la mortalidad demostrado en el PLATO se refiere, dijo, sino que, dada la eficacia de ambos fármacos, haría falta un número enorme de pacientes para poder ver una diferencia clínica significativa entre ellos.
El Dr. Brener también se mostró cauto sobre una aceptación demasiado rápida de los hallazgos farmacodinámicos. “La diferencia en la potencia entre el ticagrelor y el prasugrel en este estudio es bastante impresionante, mucho más que en estudios anteriores,” comentó. “Pero yo sería cauto a la hora de suponer que los niveles de inhibición del ticagrelor del estudio pueden reproducirse en un número de pacientes mucho mayor.”
One possible explanation for the very low platelet reactivity observed here, Dr. Brener said, may be that although ACS patients’ platelets are “red hot” shortly after PCI, they cool down over time. So measurements at 15 days may reflect the impact of the drug on top of natural platelet passivation, he suggested.
Una posible explicación para la reactividad plaquetaria tan baja observada aquí, dijo el Dr. Brener, podría ser que aunque las plaquetas de los pacientes que han sufrido un SCA están “demasiado calientes” poco después de una PCI, se enfrían con el tiempo. Por eso las mediciones a los 15 días podrían reflejar el impacto del fármaco además de la natural pasivación plaquetaria, concluyó.
Detalles del Estudio
En el momento de la PCI, los pacientes que jamás habían tomado clopidogrel y aquellos a tratamiento con terapia de mantenimiento con este fármaco durante menos de 7 días sin una dosis inicial de carga recibieron una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel. Aquellos a tratamiento con clopidogrel de mantenimiento durante menos de 7 días pero con una dosis de carga de 300 mg o aquellos a tratamiento con clopidogrel durante más de 7 días no recibieron una carga adicional. Todos los pacientes recibieron 70 UI/kg de heparina antes de la PCI y 100 mg de aspirina, al día, indefinidamente, tras la citada PCI.
Fuente:
Alexopoulos D, Galati A, Xanthopoulou I, et al. Ticagrelor versus prasugrel in acute coronary syndrome patients with high on-clopidogrel platelet reactivity following percutaneous coronary intervention: A pharmacodynamic study. J Am Coll Cardiol. 2012;60:193-199.
Declaraciones:
- El Dr. Alexopoulos dijo haber recibido honorarios por su labor de conferenciante para AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Pharmaserve/Eli Lilly y Sanofi-Aventis.
- El Dr. Brener no declaró conflicto de interés económico alguno.
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