Descargar las Claves de este artículo (PDF & PPT para Suscriptores Gold)

Un nuevo método basado en células madre para reparación tisular mediante terapia génica parece una posible opción de tratamiento para mejorar los síntomas de la insuficiencia cardíaca en pacientes que padecen cardiomiopatía isquémica, según un estudio publicado en Internet el pasado 21 de febrero de 2013, previo a su edición impresa en Circulation Research.

Los primeros datos se hicieron públicos en las VII Conferencias Internacionales sobre Terapia Génica contra la Enfermedad Cardiovascular, celebradas en enero de 2012 en Nueva York (NY.)

Refiriéndose a un importante impedimento de la terapia génica en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca no aguda, el tropismo alterado de células madre cardíacas, el Dr. Marc S. Penn, del Hospital Universitario del Noreste de Ohio Medical (Akron, OH), y sus colegas aumentaron la disponibilidad del factor 1 derivado de células estromales (SDF-1), que juega un importante papel en la reparación cardíaca natural atrayendo y reteniendo células mononucleares de la médula ósea y fomentando la reovacularización. Más específicamente, el estudio utilizó JVS-100, un plásmido de ADN codificador del SDF-1 humano.

Los investigadores inscribieron a 17 pacientes con cadiomiopatía isquémica por tener antecedentes de IM y estar a tratamiento médico estable. A los pacientes, que tenían todos una facción de eyección ventricular izquierda (LVEF) ≤ 40% y una clase funcional III según la NYHA les fueron administrados 5 mg (n = 4), 15 mg (n = 6), o 30 mg (n = 7) de JVS-100 (Juventas Therapeutics, Cleveland, OH) a través de inyecciones endomiocárdicas en las zonas peri-infartadas (BioCardia Helical Infusion Catheter, BioCardia, San Carlos, CA).

Las Dosis Más Altas son las Más Eficaces

Tras la dosis, las enzimas cardíacas se calcularon 6, 12 y 18 horas después de la inyección. En todos los pacientes se observó un tímido aumento de los niveles de troponina I al cabo de 6 horas (media 1.7 ng/mL) que disminuyeron notablemente (media de 0.7 ng/mL) transcurridas 18 horas.

Al cabo de 1 mes, el resultado primario de seguridad se cumplió con solo 3 episodios MACE. A los 12 meses, hubo 26 episodios adversos importantes en 8 pacientes, aunque ninguno se asoció al fármaco del estudio. Dos pacientes fallecieron durante el período del estudio pero ninguna muerte se asoció al fármaco del estudio, a la intervención ni al dispositivo.

A los 4 meses, cada cohorte y su respective dosis confirmaron mejoras en el test de marcha de 6 minutos, en la calidad de vida y en la case NYHA (puntos finales primarios). Los grupos que recibieron dosis de 15-mg and 30-mg experimentaron, cada uno, importantes mejoras en dicho test (cambio medio de 41 m y 31 m, respectivamente), estadísticamente importante cuando se sumaron ambos grupos (P < 0.002). Las mejoras con respecto a los valores basales se mantuvieron en el grupo que recibió la dosis de 30 mg así como cuando se sumaron ambos grupos tras 12 meses de seguimiento.

La calidad de vida, calculada a partir del Cuestionario Minnesota sobre Cómo Vivir con Insuficiencia Cardíaca, mejoró en 16 y 24 puntos en los grupos que recibieron 15 mg y 30 mg, respectivamente, a los 4 meses con respecto a los valores basales. Además, los pacientes de los grupos que recibieron dosis de 15 y 30 mg arrojaron mejoras más sustanciales de 10 y 19.5 puntos comparado con el grupo que recibió la dosis de 5 mg al cabo de 4 y 12 meses, respectivamente. A los 4 (P < 0.05) y 12 meses (P < 0.01), los pacientes del grupo que recibió la dosis media y alta confirmaron importantes mejoras en la calidad de vida.

La valoración ecocardiográfica reveló una estabilización general de la función cardíaca al cabo de 4 y 12 meses. Hubo pequeños descensos por causa de la dosis en la LVEF y aumentos en el volumen sistólico final del ventrículo izquierdo, ninguno relevante.

Aunque un mayor porcentaje de pacientes mejoró al menos 1 clase NYHA en los grupos que recibieron dosis de 15-mg (40%) y 30-mg (50%), comparados con el que recibió 5 mg (25%), ningún paciente experimentó un empeoramiento de la clase NYHA a los 4 meses.

Un ‘Impulso’ al Tratamiento con Células Madre

En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Penn dijo que su equipo “siempre ha tomado una postura diferente con respecto al espacio de las células madre, argumentando que la reparación basada en células madre es un proceso natural aunque clínicamente ineficiente, no por la falta de células madre sino porque no tenemos un proceso al respecto.”

Se mostró partidario de la nueva técnica para el tratamiento de coágulos con fármacos. “No administramos más células inmunológicas, sino algo para darle un impulso a todo el sistema,” dijo el Dr. Penn. “Lo cual podría sugerir que podemos impulsar nuestro sistema de reparación mediante estimulación farmacológica no teniendo que extraer las células para tener que volver a insertarlas, luego, donde queremos.”

El estudio ofreció una “prueba de concepto” suficiente para proseguir con nuevas investigaciones, aseguró el Dr. Penn, que añadió que ensayos más grandes aleatorizados y controlados por placebo están inmersos en el proceso de inscripción, en la actualidad, aunque la dosis de 5 mg ha sido suprimida.

‘Preliminar’ aunque ‘Emocionante’

En un editorial que acompaña al estudio, los Dres. Roger J. Hajjar y Jean-Sebastien Hulot, de la Facultad de Medicina Icahn del Hospital Monte Sinaí (Nueva York, NY), aseguran que la “principal ventaja de este método es que el plásmido dispensado rodea la barrera endotelial, lo cual resulta, a su vez, en una alta concentración local en el lugar de la inyección.”

El editorial cita, también, problemas específicos del diseño del estudio que “rebajan el entusiasmo de los positivos datos arrojados por el estudios.” En primer lugar, la falta de un brazo controlado por placebo dificulta “contextualizar las mejoras clínicas observadas,” dicen. Además “a los 4 meses de seguimiento, 3 de los 7 parámetros calculados mostraron una cierta tendencia hacia un estado de empeoramiento…Los datos tampoco sugieren concordancia alguna que pudiera minimizar el índice de falsos positivos. Sumar los grupos que recibieron dosis medias y altas para alcanzar cierta revelancia estadística es también cuestionable; de hecho, esta maniobra estadística no se predefinió en el diseño clínico.”

El Dr. Penn argumentó que el análisis combinado sí estuvo preprogramado, pero “lo que es más importante, sí hubo concordancia en los resultados. La cohorte que recibió la dosis más alta experimentó mejoras,” dijo. “Los pacientes que solían responder lo hicieron completamente. Para nosotros esto fue algo muy tranquilizador. Creo que muchos ensayos sobre la insuficiencia caríaca revelan que no es necesario mejorar la función cardíaca para mejorar el estado clínico.”

Aunque los resultados son “muy preliminares,” también son “muy emocionantes,” concluyó el Dr. Joshua M. Hare, de la Facultad de Medicina Miller de la Universidad de Miam (Miami, FL). Dijo a TCTMD en entrevista telefónica que el estudio supone “una importante contribución, sobre todo, por su estrategia única” que aborda el uso de terapias génicas para luchar contra la insuficiencia cardíaca.

Fuentes:

1. Penn MS, Mendelsohn FO, Schaer GL, et al. An open label dose escalation study to evaluate the safety of administration of non-viral SDF-1 plasmid to treat symptomatic ischemic heart failure. Circ Res. 2013;Epub ahead of print.
2. Hajjar RJ, Hulot J-S. Myocardial delivery of SDF1 in patients with ischemic heart disease: Safe and promising. Circ Res. 2013;Epub ahead of print.

Declaraciones:

• Este estudio está finnciado por Juventas Therapeutics.
• El Dr. Penn dijo haber recibido derechos de autor de Juventas Therapeutics y tener participaciones accionariales en dicha compañía y ser consultor de la misma.
• No hay ningún conflicto de interés con respecto al Dr. Hajjar.
• El Dr. Hare dijo haber recibido una sunbevción para su investigación de BioCardia.

Related Stories::

• Cell Therapy Trials Show Mixed Results at AHA 2012
• Novel Strategies Advance Cell Therapy for Cardiomyopathy
• Researchers Use Myoblasts, Cardiac Repair Genes to Combat CVD