Estudio LEADER: Liraglutide se Salta la Valla de Seguridad de la FDA al Confirmarse un Descenso de la Mortalidad Cardiovascular

La incorporación de liraglutide a los cuidados estándar en el tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2 redujo, notablemente, el riesgo de sufrir episodios cardiovascular mayores comparado tanto con el placebo como con los cuidados estándar; beneficio que se vio condicionado, principalmente, por un descenso del riesgo de mortalidad cardiovascular.

Estos son los principales hallazgos del estudio LEADER presentado, hoy, en las Sesiones Científicas 2016 organizadas por la Asociación Americana de la Diabetes (ADA), celebradas en Nueva Orleans, LA, y publicadas, simultáneamente, en el New England Journal of Medicine. En líneas generales, el tratamiento con liraglutide (Victoza, Novo Nordisk), un agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), redujo el riesgo de morir por causas cardiovasculares, IM no fatales o ACV no fatales en un 13% comparado con el placebo.

Cabe destacar que se observó un importante descenso relativo del 15% en la mortalidad por todas las causas así como un descenso relativo en torno al 22% en la mortalidad cardiovascular en los pacientes tratados con liraglutide comparado con los tratados en el grupo que recibió, solo, placebo.

“Yo creo que es genial que en 2016 estemos hablándole a un paciente de lo que vamos a hacer para tratar su diabetes, ya no es una conversación, solo, sobre cómo controlar sus niveles de azúcar,” tal y como aseguró el investigador principal Dr. John Buse (Facultad de Medicina de la Universidad de Carolina del Norte, Chapel Hill) a TCTMD. “Ahora la conversación se centra en controlar los niveles de azúcar, pero con fármacos como estos, también podemos sentirnos seguros de que tenemos el potencial de mejorar los resultados que tanto nos preocupan, como la enfermedad renal, los ataques al corazón, los ACV y la mortalidad.”

Este descenso en el punto final primario del estudio cumplió los criterios tanto de no inferioridad como de superioridad.

LEADER, junto a una serie de estudios a gran escala sobre resultados cardiovasculares con fármacos anti-diabéticos, se diseñó para cumplir los requisitos exigidos por la Administración norteamericana para el Control de Alimentos y Fármacos (FDA). Tras un meta análisis que puso de manifiesto el importante mayor riesgo de IM con la tiazolidinediona (TZD), rosiglitazona (Avandia, GlaxoSmithKline), un fármaco con ventas que alcanzaron los 3.3 billones de dólares en 2006, la FDA hizo públicas unas directrices orientadas a la industria farmacéutica en 2008 en las que se exigía a las compañías farmacéuticas a que aseguraran que sus fármacos no resultan en un incremento inaceptable del riesgo cardiovascular.

Para el Dr. Marc Pfeffer (Hospital Brigham de Mujeres de Boston, MA), que no tuvo nada que ver con el estudio LEADER pero que fue director del ELIXA, un ensayo sobre el perfil de seguridad cardiovascular con el agonista del receptor del péptido 1 similar al glucagón (GLP-1), lixisenatide (Lyxumia, Sanofi), los requisitos de la FDA han sido todo un éxito tanto para médicos como para pacientes.

“Nos estamos beneficiando mucho de las directrices de la FDA que obligan a vigilar la seguridad,” dijo Pfeffer a TCTMD. “Si no las hubiésemos tenido, no habríamos sabido nada del EMPA-REG OUTCOME ni del LEADER. Creo que es todo un tributo a no tener marcadores indirectos sino a ir en busca de ensayos de resultados clínicos. Yo pondría el LEADER arriba del todo, como un estudio que cambiará la práctica de la medicina a mejor.”

Presentado en 2015, el estudio EMPA-REG OUTCOME reveló que los pacientes con diabetes y enfermedad cardiovascular establecida que son tratados con el agente reductor de los niveles de glucosa, empagliflozina (Jardiance, Boehringer Ingelheim/Lilly), un inhibidor del co-transportador sodio-glucosa tipo 2 (SGLT-2), también redujo,  notablemente, el riesgo de sufrir episodios cardiovasculares comparado con el placebo.  

El Dr. Sanjay Kaul (Centro Médico Cedars Sinai, Los Angeles, Carlifornia), que no participó en los ensayos pero comentó los resultados para TCTMD, dijo que estos dos estudios sobre perfiles de seguridad cardiovascular marcan el estándar de tratamiento de pacientes con diabetes tipo 2. “Junto a los resultados del ensayo EMPA-REG OUTCOME, los resultados del ensayo LEADER representan todo un avance clínico en el manejo de l diabetes mellitus tipo 2 y justifican un cambio en el paradigma de tratamiento para considerar el tratamiento con empagliflozina o liraglutida como el tratamiento de 1ª línea junto con metformina en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 y enfermedad cardiovascular aterosclerótica,” dijo en comunicación mantenida por email.

Los resultados del LEADER se anunciaron el pasado mes de marco y por aquel entonces  liraglutide era el primer análogo del GLP-1 capaz de reducir el riesgo de sufrir episodios cardiovasculares. En el corto período de tiempo transcurrido desde que se anunciaron los resultados, no obstante, Novo Nordisk hizo públicos los datos del estudio SUSTAIN-6, otro estudio a gran escala sobre resultados cardiovasculares, que reveló que su otro agonista del receptor GLP-1, semaglutide, que se administra por vía subcutánea 1 vez/semana, también reduce el riesgo de sufrir episodios cardiovasculares. En cambio, liraglutide es una inyección subcutánea que se administra 1 vez/día.

Seguimiento del LEADER

Los investigadores del ensayo LEADER aleatorizaron a 9.340 pacientes con diabetes tipo 2 y niveles de hemoglobina glicada > 7.0% para recibir tratamiento con liraglutide o placebo más el estándar de tratamiento (todos los pacientes recibieron recomendaciones para llevar hábitos de vida saludables acompañadas de metformina). Los pacientes tenían 50 o más años de edad y presentaban, al menos, una patología cardiovascular coexistente como coronariopatías, enfermedad cerebrovascular, enfermedad vascular periférica, enfermedad renal crónica o insuficiencia cardíaca clase II ó III según NYHA. Los pacientes de 60 o más años de edad con al menos un factor de riesgo cardiovascular fueron, también, incluidos en el ensayo.

Tras un seguimiento medio de 3.5 años, el tratamiento activo con liraglutide redujo, ostensiblemente, la ocurrencia del punto final primario, un compuesto de muerte cardiovascular, IM no fatales y ACV no fatales, comparado con los pacientes tratados con placebo. Cabe destacar que se observaron, también, descensos notable en el riesgo de mortalidad por todas las causas o de mortalidad cardiovascular, y tendencias que sugerían un descenso del riesgo de IM no fatales, ACV no fatales y hospitalizaciones por cuadros de insuficiencia cardíaca. El riesgo de nefropatía también se redujo ostensiblemente.

Hablando con TCTMD, Buse dijo que una de las “pegas” fue el índice numéricamente más alto de cáncer pancreático en los pacientes tratados con liraglutide. En líneas generales, el cáncer pancreático sobrevino en 13 pacientes a tratamiento con liraglutide y en 5 pacientes a tratamiento con placebo, una diferencia irrelevante a nivel estadístico. Si tenemos en cuenta que los agonistas del receptor del GLP-1 ya se habían vinculado, con anterioridad, con la pancreatitis, ya preocupaba, hasta cierto punto, que los fármacos podrían aumentar el riesgo de sufrir cáncer pancreático, explicó. En cualquier caso, en este ensayo, la pancreatitis aguda sobrevino con menor frecuencia, a nivel general, con el tratamiento activo: 18 casos en el brazo a tratamiento con liraglutide y 23 casos en el grupo a tratamiento con placebo, reduciéndose la mortalidad general con liraglutide.  

“No estamos ante una señal clara ni sólida de cáncer pancreático,” dijo Buse.

Para Kaul, la mayor incidencia de cáncer pancreático descrita preocupa si tenemos en cuenta el seguimiento relativamente corto del ensayo. Pfeffer dijo que debería dejarse constancia de los hallazgos, aunque si tenemos en cuenta el limitado seguimiento y las pequeñas cifras de un ensayo controlado aleatorizado, es poco probable que los investigadores no sean capaces de extraer conclusiones definitivas de semejantes estudios.

“Creo que tenemos todo el derecho del mundo a plantear dudas en materia de seguridad y esto podría ser, precisamente, algo sobre lo que, a la larga, los registros post-comercialización terminen siendo una mejor fuente de información que los ensayos aleatorizados,” explicó Pfeffer.

Buse explicó que liraglutide es un análogo humano del péptido GLP-1 distinguiéndose, así, de exenatida (Byetta/Bydureon, AstraZeneca) y lixisenatida, que se derivan del péptido aislado del monstruo de Gila. En el programa de desarrollo, liraglutide resultó ser efectivo a la hora de reducir los niveles de hemoglobina A1c vinculándose a un descenso más modesto tanto de la presión arteria como del peso. La Asociación Americana de la Diabetes considera liraglutide un agente de 2ª línea, junto a otra media docena de agentes, para ser usado en pacientes inadecuadamente controlados con metformina.

Los efectos secundarios más significativos suelen ser gastrointestinales, principalmente náuseas y vómitos. Hasta la fecha, los agonistas del GLP-1 son de prescripción habitual entre los endocrinólogos, principalmente, porque los fármacos se inyectan por vía subcutánea, dijo Buse. Esta clase de fármacos no se adoptado de forma general como los inhibidores de la dipeptidil peptidasa-4 (DPP-4), advirtió.

Resultados Neutrales del ELIXA, Otros Estudios en Curso

Precisamente el año pasado en el congreso de la ADA, Pfeffer y sus colegas presentaron los resultados del ensayo ELIXA, confirmando que lixisenatide tenía un efecto neutro sobre los resultados cardiovasculares. Hasta a fecha TCTMD, Pfeffer dijo que ambos ensayos, ELIXA y LEADER, variaron poco, lo cual podría explicar los efectos diferenciales sobre los resultados cardiovascular con ambos agonistas del GLP-1. ELIXA, por ejemplo, incluyó a pacientes con diabetes tipo 2 que habían sido víctimas, recientemente, de un síndrome coronario agudo, y que tenían niveles basales de hemoglobina glicada más bajos que los del LEADER.

“LEADER escogió a pacientes más estables, les hizo seguimiento durante más tiempo y reveló un verdadero beneficio clínico,” dijo Pfeffer. “Estoy ciertamente impresionado.”

Buse especuló con la posibilidad de que como lixisenatide es de acción más corta además de ser distinto, a nivel estructural, de liraglutide, esto podría explicar por qué el ELIXA arrojó resultados neutros sobre los resultados cardiovasculares mientras que el LEADER arrojó resultados positivos. A Kaul, el hecho de que los resultados variaron entre uno y otro ensayo no le cogió por sorpresa, y advirtió que hay múltiples ejemplos de efectos distintos con fármacos de la misma clase. Con independencia de si la diferencia es resultado de la estructura/función de la molécula o del diseño del ensayo, dijo Kaul a TCTMD “el denominado efecto de ‘clase’ no les interesa demasiado a las agencias reguladoras.” Cada fármaco, dijo, ha de demostrar su propio perfil favorable de riesgos-beneficios.

Teniendo en cuenta los resultados positivos de liraglutide, Buse dijo que sospecha que los datos vendrán a echar más leña al fuego de los complejos debates que mantienen, a diario, médicos y pacientes.

“Ha sido, también, problemático con el manejo de la hipertensión, los fármacos no te hacen sentir mejor y, en ocasiones, incluso provocan efectos secundarios. Lo mismo ocurre con el manejo del colesterol. Al menos con el manejo del colesterol y de la hipertensión, hemos logrado confirmar, sin lugar a dudas, que los fármacos que nos ayudan a combatir estas enfermedades previenen la ocurrencia de ataques al corazón, ACV y muerte cardiovascular. Es genial que ahora podamos decir lo mismo de los fármacos anti-diabéticos.”

En la actualidad se están llevando a cabo otros dos estudios sobre seguridad cardiovascular de los agonistas del receptor GLP-1, EXSCEL con exenatide y REWIND con dulaglutida (Lilly).

• Marso SP, Daniels GH, Brown-Frandsen K, et al. Liraglutide and cardiovascular outcomes in type 2 diabetes. N Engl J Med 2016;Epub ahead of print.

Declaraciones:

• LEADER está co-financiado por Novo Nordisk y por los Institutos Nacionales de Salud de EE.UU.
• Buse dijo haber recibido subvenciones, honorarios y apoyo no económico de Novo Nordisk durante el período del estudio. También dijo haber recibido una subvención de Medtronic, Minimed, Tolerex, Osiris, Halozyme, Johnson & Johnson, Andromeda, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Astellas, MacroGenics, Intarcia Therapeutics, Scion NeuroStim y Theranos, subvenciones, honorarios y apoyo no económico de Eli Lilly, Bristol-Myers Squibb, GI Dynamics, Merck, AstraZeneca, Sanofi, Lexicon, Orexigen, Takeda, Hoffman LaRoche y PhaseBio y honorarios y apoyo no económico de Elcylex, Metavention, vTv Pharma, Dance Biopharm, Quest y Adocia. Es, también, miembro de numerosas juntas sin ánimo de lucro.
• Pfeffer dijo haber recibido subvenciones para su investigación de Amgen, Celladon, Novartis y Sanofi y ser consultor de Amgen, AstraZeneca, Bayer, DalCor Pharma UK, Genzyme, Lilly, the Medicines Company, MedImmune, Medtronic, Merck, Novartis, Novo Nordisk, Relypsa, Salix, Sanderling, Sanofi, Takeda, Teva, Thrasos y Vericel.
• Kaul dijo ser consultor de Boehringer Ingelheim y Novo Nordisk.

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