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Los pacientes con diabetes tipo 2 o síndrome metabólico que se someten a una intervención coronaria percutánea (PCI) son entre 3 y 4 veces más propensos a presentar reactividad plaquetaria residual tras recibir una dosis de carga de clopidogrel que los que no padecen ninguna de las dos patologías, según un estudio fármacodinámico publicado en Internet el pasado 14 de septiembre de 2014, previo a su edición impresa en el American Heart Journal. No obstante, solo los pacientes diabéticos mantienen una alta reactividad mientras permanecen a tratamieto de mantenimiento.

En un hallazgo relacionado, cambiar a pacientes con diabetes tipo sometidos a PCI por un cuadro de SCA (síndrome coronario agudo) a prasugrel poco después de la intervención parece superar la reactividad alta al clopidogrel. Los resultados de un pequeño estudio aleatorizado se presentaron en el simposio científico anual de Terapéutica Cardiovascular Transcatéter en septiembre de 2014.

Reactividad Más Alta en Pacientes con Diabetes Tipo 2 y Síndrome Metabólico

En el primer estudio, el Dr. Laurent Feldman, del Hôpital Bichat (Paris, Francia), y sus colegas analizaron a 159 pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) estable derivados para someterse a una PCI con un stent liberador de fármacos (SLF). Todos los paciente fueron premedicados con una dosis de carga de 600-mg de clopidogrel 6-24 hras antes de la intervención y estuvieron a tratamiento diario con 75-100 mg de aspirina durante, al menos, 24 horas antes de la PCI. Tras la intervención, recibieron 75 mg de clopidogrel/día durante, al menos, 1 año y 75-100 mg de aspirina/día indefinidamente.

La agregación plaquetaria se valoró inmediatamente antes de la PCI y unos 4 meses después mediante agregometría de transmisión de luz (ATL) tras la adición de 5 µM ADP. Los resultados se expresaron como un cambio porcentual en la transmisión de la luz tras la incorporación de ADP, medida en el su punto umbral (ADP_max) y a los 6 minutos (ADP_tardío). También se calculó el índice de reactividad plaquetaria-fosfoproteína simulada por vasodilatadores (VASP-PRI). La alta reactividad al clopidogrel se definió como un ADP_max > 50% o un ADP_tardío > 14% y un VASP-PRI > 50%.

La cohorte se dividió en pacientes con:

• Diabetes tipo 2 (n = 64)
• Síndrome metabólico (n = 50)
• Ninguna de las dos patologías (n = 45)

Tras la carga de clopidogrel, la prevalencia de reactividad alta al clopidogrel fue más alta tanto entre el grupo con diabetes tipo 2 como en el grupo con síndrome metabólico que en el grupo de control (P = .03 and P = .012, respectivamente). Luego, tras 4 meses a tratamiento antiaplaquetario doble, la prevalencia de reactividad alta al clopidogrel fue más alta en el grupo diabético que en el grupo de control (P = .034), no así en el grupo con síndrome metabólico (P = .58; tabla 1).

Tabla 1. Reactividad Plaquetaria Alta al Clopidogrel según Estatus de la Enfermedad

Según el análisis multivariable, los predictores independientes de reactividad alta tras una dosis de carga con clopidogrel fueron:

• La diabetes tipo 2 (CP-cociente de probabilidades 3.62; IC del 95% 1.34-9.80)
• El síndrome metabólico (CP 4.00; IC del 95% 1.39-11.46)
• La edad, por cada aumento de un año (CP 1.06; IC del 95%  1.02-1.12)
• El tratamiento previo crónico con clopidogrel (CP 0.22; IC del 95% 0.09-0.49)
• Un inhibidor del activador del plasminógeno tipo-1 basal por cada aumento de 1 ng/mL (CP 1.01; IC del 95% 1.00-1.02)

Solo la diabetes tipo 2 (CP 2.98; IC del 95% 1.20-7.41) y la edad (por cada aumento de un año; CP 1.04; IC del 95% 1.00-1.08) predijeron una mayor reactividad al tratamiento de mantenimiento.

Los episodios isquémicos fueron raros, salvo los IM perioperatorios. Solo se describieron hemorragias menores con índices más bajos en pacientes con diabetes tipo 2 y síndrome metabólico que en los controles (del 10.5% y 24.0% frente al 34.9%; valor P global = .01). En líneas generales, la incidencia fue menor en aquellos con reactividad alta al clopidogrel de mantenimiento que en aquellos que respondieron óptimamente al tratamiento (del 11.1% frente al 29.3%; P = .02).

El Dr. Feldman y sus colegas señalan que como el estudio se centró en pacientes estables de bajo riesgo a quienes se hizo seguimiento durante, solo, 4 meses, éste no estuvo dotado de las herramientas necesarias para valorar los resultados clínicos. No obstante, añaden, “está bien establecido que la reactividad plaquetaria alta al clopidogrel se asocia a un mayor riesgo de sufrir episodios cardíacos adversos, incluida la trombosis del stent, en particular en pacientes con diabetes tipo 2.”

La Reactividad Basal es un Importante Factor Contribuyente

“El hecho de que el anterior tratamienton con clopidorel fue un predictor de la reactividad alta al clopidogrel pone de manifiesto la importancia de la reactividad basal como un determinante clave de la reactividad al clopidogrel,” dijo el Dr. David J. Schneider, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Vermont (Colchester, VT), a TCTMD en comunicación mantenida por email.

Apoyando la estrategia de pruebas de los autores, añadió que la reactividad plaquetaria “es la culminación de múltiples factores: reactividad plaquetaria, absorción, metabolismo, polimorfismos genéticos e interferencia fármaco-fármaco. Estos múltiples factores sostienen que una prueba de punto final que refleje la culminación de todos estos factores probablemente sea más predictiva que una prueba que tenga en cuenta solo un componente.”

El Dr. Schneider advirtió que la hiperglucemia está asociada a complicaciones trombóticas y a una mayor reactividad plaquetaria. Junto a los presentes resultados, esto, “sugiere que un control glucémico mejorado, sobre todo en pacientes con síndrome metabólico, podría ser beneficioso con respecto a la reactividad plaquetaria,” dijo.

En comunicación por email con TCTMD, el Dr. Paul A. Gurbel, del Hospital Sinaí de Baltimore (Baltimore, MD), dijo que la mayor prevalencia de reactividad alta en pacientes con diabetes tipo 2 pero no en aquellos con síndrome metabólico durante el tratamiento de mantenimiento con clopidogrel es un “hallazgo importante,” añadiendo, no obstante, que el mecanismo sigue sin estar claro.

“Este interesante estudio debería de considerarse exploratorio y justifica la investigación en una población más grande que ofrecería la oportunidad de un análisis multivariado más sólido,” dijo.

Prasugrel Supera la Reactividad Alta en Pacientes SCA Diabéticos

Otro estudio fármacodinámico analizó si los pacientes con diabetes tipo 2 sometidos a la implantación de un stent por un cuadro de SCA que demostraron una reactividad plaquetaria alta tras pretratamiento con clopidogrel se beneficiarían de cambiar, al principio, a un agente antiplaquetario más potente.

Para el ensayo VERDI de un único centro, el Dr. José M. Cubero, y sus colegas del Hospital Universitario Virgen del Rocío (Sevilla, España) aleatorizaron a 50 pacientes con reactividad plaquetaria alta tras carga con clopidogrel e inmediatamente antes de someterse a la PCI (definida como PRU > 208 calculado mediante la prueba VerifyNow; Accumetrics; San Diego, CA) a recibir una dosis estándar de clopidogrel (n = 25) o 60 mg de prasugrel (n = 25).

La función plaquetaria volvió a valorarse 24 horas después de la PCI. No solo el grupo a tratamiento con prasugrel logró PRU más bajos que el grupo a tratamiento con clopidogrel (media de 38 frente a 285) sino que una proporción más alta de estos pacientes se situó por debajo del umbral de reactividad alta (del 100% frente a 16%; punto final primario; ambos P < .001).

Comparativamente, hay poca información sobre los efectos fármacodinámicos del clopidogrel comparado con prasugrel en esta población aguda con diabetes, y este estudio contribuye a lo datos, concluyó el Dr. Gurbel. Coincidiendo con anteriores estudios de pacientes SCA con una alta reactividad después de una dosis de carga de clopidogrel, prasugrel supera este problema en la mayoría de pacientes, concluyó.

1. Feldman L, Tubach F, Juliard J-M, et al. Impact of diabetes mellitus and metabolic syndrome on acute and chronic on-clopidogrel platelet reactivity in patients with stable coronary artery disease undergoing drug-eluting stent placement. Am Heart J. 2014;Epub ahead of print.

2. Cubero JM. VERifyNow in DIabetes high on-treatment platelet reactivity: a pharmacodynamic study on switching from clopidogrel to prasugrel (VERDI study). TCT 2014; Washington, DC.

Declaraciones

• El estudio Feldman está patrocinado por subvenciones de Bristol-Myers Squibb, la Federación Francesa de Cardiología y la Sociedad Francesa de Cardiología
• El estudio del American Heart Journal no incluye información alguna sobre posibles conflictos de interés.
• El Dr. Cubero no declaró conflicto de interés alguno.
• El Dr. Gurbel dijo haber recibido honorarios como consultor y subvenciones de varias compañías farmacéuticas.
• El Dr. Schneider dijo haber recibido subvenciones y honorarios de AstraZeneca.

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