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Una nueva investigación preclínica ha traído a la luz un mecanismo a través del cual los inhibidores de la bomba de protons (IBP) afectan a la respuesta vascular y son capaces de aumentar el riesgo de episodios adversos en pacientes víctimas de síndromes coronarios agudos (SCA), cuando, quizá, muchos de estos pacientes no tienen una patología cardiovascular reconocida. La idea se desarrolló en un estudio publicado en Internet el pasado 3 de julio de 2013, previo a su edición impresa en Circulation.

Los IBP parecen desecencadenar una vía bioquímica aparte de la interferencia asociada al CYP2C19 con el metabolismo del clopidogrel, una interacción fármaco-fármaco que hizo que la Administración para el Control de Alimentos Fármacos de EE.UU. FDA emitiese unas controvertidas advertencias en torno al omeprazol en 2009 y al esomeprazol en 2011.

En la presente investigación, investigadores dirigidos por el Dr. John P. Cooke, del Instituto de Investigación del Hospital Metodista de Texas (Houston, TX), realizaron cultivos celulares y otros estudios preclínicos que asociaron el uso de IBP a efectos adversos sobre vasos coronarios, principalmente aumentando una enzima llamada dimetilarginina asimétrica (ADMA).

Centrándonos en la ADMA

Específicamente, en un ensayo bioquímico, los IBP inhiben la actividad enzimática de la dimetilarginina dimetilaminohidrolasa (DDAH), que ayuda a regular los niveles de ADMA. Este efecto inhibidor se observó en el rango de dosis completa para los 6 tipos de IBP, sugestivo de un efecto de clase.

Dos IBP, el esomeprazol y el lansoprazol, aumentaron los niveles intracelulares de ADMA en casi un 30%, con toda probabilidad, inhibiendo la actividad de la DDAH. La ADMA es una inhibidora endógena de el óxido nítrico sintasa (NOS), que tienen efectos vasoprotectores.

Además, en células endoteliales cultivadas, la dosis de omeprazol redujo los niveles de óxido de nitrógeno así como la NOS endotelial activa, afectando, así, a la reactividad vascular. En un modelo de ratones, el lansoprazol aumentó los niveles ADMA en suero en casi un 20% en un período de 5 semanas.

Los autores observan que, basándose en los datos de varios estudios, la ADMA se ha convertido en un factor de riesgo emergente para los episodios cardiovasculares y que el aumento de los niveles de ADMA inducido por los IBP podría explicar la relación existente entre fármacos y episodios cardiovasculares en pacientes con SCA.

El Riesgo podría Afectar No solo a los Pacientes Cardíacos

“Quizá más preocupante,” añaden, “es que una subida de plasma ADMA de esta magnitud, si los datos se traducen a humanos, haría aumentar el cociente de riesgos instantáneos para MACE y mortalidad en adultos a quienes no se ha diagnosticado ninguna enfermedad cardiovascular reconocida.

El Dr. Cooke y sus colegas reconocen que la dosis de su cultivo celular era 5-10 veces mayor que la concentración de plasma obtenida con una dosis oral típica de un IBP. No obstante, añaden que, “la dosis repetida de IBP para lograr una supresión consistente de la acidez gástrica podría afectar la normal función endotelial vascular.” Además, la elevación ADMA observada en ratones normales tratados con IBP es “de una magnitud que aumentaría, notablemente, el riesgo cardiovascular en humanos.”

Además, tanto la insuficiencia renal como el polimorfismo genético de pérdida de función para la producción DDAH se han asociado a niveles altos de ADMA.

“Nuestro mecanismo biológico propuesto para la relación existente entre los IBP y los MACE es más consistente con los datos humanos disponibles que las interacciones fármaco-fármaco anteriormente propuestas,” sostienen los autores, advirtiendo que se ha observado una menor eficacia en aquellos pacientes que recibieron un IBP acompañado de agentes antiplaquetarios que no precisaron la activación del CYP2C19.

A la luz de estos hallazgos experimentales, los investigadores utilizaron una técnica de recogida de datos para saber cuál era el riesgo IM de pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofágico (ERGE) que estaban a tratamiento con un IBP o un antagonista del receptor H2. Los resultados “avalan la hipótesis de que el uso de IBP podría suponer un mayor riesgo independiente de sufrir IM en la población general,” aseguran.

Pensando ‘con Originalidad’

“Lo más importante de este estudio es que consigue que la gente piense con originalidad,” dijo el Dr. Neal S. Kleiman, del Centro Cardiovascular Metodista DeBakey (Houston, TX), a TCTMD en entrevista telefónica. “Hay millones y millones de estudios sobre el clopidogrel y los IBP y siempre se aprecia algún efecto, sin embargo la cantidad de datos clínicos que revelan una interacción es trivial.”

Los investigadores del estudio “utilizaron técnicas bien establecidas para mostrarnos la existencia un mecanismo en el que ninguno de nosotros había pensado antes,” continuó el Dr. Kleiman. “Lo siguiente que tenemos que hacer buscar la presencia de efecto cardiovascular,” Apoyó una estrategia basada en revisitar ensayos aleatorizados sobre IBP en pacientes ERGE en busca de una señal anteriormente no reconocida de daño cardiovascular, citando los precedentes de investigadores tardíos sobre los efectos adversos de los FAINE y las llamadas glitazonas.

En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Steven R. Steinhubl, del Instituto de Ciencias Translacionales Scripps (La Jolla, CA), dijo que incluso antes de la controversia suscitada en torno a una posible interacción IBP-clopidogrel, un par de estudios revelaron que los IBP tenían un efecto negativo dependiente de la dosis sobre la contractilidad miocárdica. La ADMA es un posible nuevo mecanismo que podría explicar el impacto cardiovascular adverso, aunque también hay otros, dijo.

Lamentablemente, la FDA lleva tiempo ignorando varios estudios observacionales y subanálisis de ensayos aleatorizados que sugirerían que los IBP tenían efectos adversos no secundarios a la interacción fármaco-fármaco, dijo el Dr. Steinhubl, que también admitió que la mayoría eran pequeños y tenían factores de confusión, lo cual podría explicar estos subestudios.

Una ‘Señal de Alarma’

Este estudio mecanístico no debería de influir en la práctica de inmediato, coincidieron en señalar los Dres. Steinhubl y Kleiman. “Pero sí es una señal de alarma,” añadió el Dr. Steinhubl, “y si miras los datos, en su totalidad, creo que hay evidencias convincentes de preocupación que requieren un análisis exhaustivo de muchas cuestiones, tales como la disponibilidad de IBP sin receta médica.”

También se refirió a la naturalized con la que determinados médicos dan de alta a muchos pacientes que presentan dolor torácico que resulta no ser de etiología cardíaca prescribiéndoles un IBP. Además, el uso profiláctico de IBP en pacientes implantados de stent a tratamiento antiplaquetario doble debería, probablemente, limitarse a aquellos pacientes de riesgo alto por presentar antecedentes hemorrágicos gastrointestinales, sugirió.

Aún siendo cautos, la exposición a estos agentes seguiría siendo alta, señaló el Dr. Steinhubl, tal y como indican algunos estudios que aseguran que casi el 30% de los pacientes cardíacos presentan ERGE y podrían estar, ya, a tratamiento crónico con un IBP.

Yendo más allá, el Dr. Steinhubl dijo que le gustaría ver una resolución de la FDA que ordenase la revision de las últimas grandes bases de datos de pacientes del mundo real para explorar el riesgo cardiovascular de los IBP. “Lo cual va a ser difícil porque esta población de pacientes es enorme y la FDA nunca se ha caracterizado por decir ‘No hay problema,’ lo que hace que volver a echar un vistazo sea complicado,” reconoció.

Afortunadamente, concluyó, las grandes redes de datos de la actualidad incluyen información detallada, lo que hace posible dirigirse a, virtualmente, cualquier grupo que podría ser más susceptible de sufrir daños derivados de un IBP, como la población post-SCA o pacientes con insuficiencia renal.

Declaraciones:

• El Dr. Cooke dijo haber sido inventor de patentes propiedad de la Universidad de Stanford que protegen el uso terapéutico de agentes moduladores de la vía NOS/DDAH.
• El Dr. Steinhubl no declaró conflicto de interés alguno.
• El Dr. Kleiman dijo tener relación con varias compañías farmacéuticas.

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