La Adenosina podría ser el Nexo de Unión entre el Ticagrelor y la Disnea
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Se sabe que los pacientes que sufren síndromes coronarios agudos (SCA) y toman ticagrelor corren un mayor riesgo de disnea que sus homólogos que toman clopidogrel. Nuevos hallazgos publicados en Internet el pasado 9 de enero de 2013, previo a su edición impresa en el Journal of the American College of Cardiology sugieren que el efecto secundario podría deberse a la capacidad del fármaco de inhibir la captación de adenosina.
El Ticagrelor (Brilinta, AstraZeneca, Wilmington, DE) fue aprobado por la Administración para el Control de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) en julio de 2011 en base a los resultados del ensayo PLATO (Inhibición Plaquetaria y Resultados de Pacientes). El estudio, publicado en el New England Journal of Medicine en septiembre de 2009, reveló que el nuevo fármaco mejoraba los resultados totales a los 12 meses comparado con el clopidogrel en más de 18.000 pacientes víctimas de SCA. No obstante, el ticagrelor también se asoció a más disnea que el clopidogrel (13.8% frente al 7.8%; P < 0.001).
Para el presente estudio, el Dr. Li-Ming Gan, MD, de la Universidad de Göteborg (Göteborg, Suecia) y AstraZeneca (Mölndal, Suecia), y otros colegas aleatorizaron a 40 sujetos varones sanos a una monodosis de ticagrelor (180 mg) o placebo en un diseño de cruzamiento doble ciego. A los varones les administraron, de forma escalonada, 4 infusiones de adenosina de entre 50 y 140 µg/kg/min seguidas de 1 infusión del fármaco teofilina, que se sabe bloquea la acción de la adenosina.
Tanto el Flujo Sanguíneo como la Disnea se ven Afectados
La velocidad del flujo sanguíneo coronario inducido por la adenosina se midó mediante ecocardiografía Doppler transtorácica. El área bajo la curva para este punto final pasó del 15% en aquellos sujetos que recibieron ticagrelor al 4% en aquellos que recibieron placebo (P = 0.008). Combinado con el ticagrelor, el efecto del flujo sanguíneo fue notable en dosis de adenosina de 50 y 80 µg/kg/min. La infusión de teofilina, entre tanto, revirtió el impacto de la adenosina sobre la velocidad del flujo sanguíneo coronario tanto para el grupo que recibió ticagrelor como para el que recibió placebo.
Además, en ausencia de adenosina, la velocidad del flujo sanguíneo coronario se mantuvo estable antes y después de la infusión de ticagrelor y placebo así como después de la infusión de teofilina.
Los síntomas de disnea descritos por los propios pacientes fueron más communes con el ticagrelor que con el placebo en dosis de adenosina de 80, 110 y 140 µg/kg/min (P < 0.01). Una vez más, la administración de teofilina debilitó los efectos de la adenosina.
Un Mecanismo ‘Plausible’
“Tomados conjuntamente, este modo de acción secundario del ticagrelor mediado por la adenosina podría ofrecer una posible explicación mecanística para los efectos cardioprotectores, así como a una mayor ocurrencia de disnea, observada en aquellos pacientes que toman ticagrelor frente a clopidogrel en el ensayo PLATO,” concluyen el Dr. Gan y sus colegas.
La capacidad del ticagrelor de limitar la captación de adenosina, “podría ser importante en el daño de los vasos o en la hipoxia, donde los niveles altos de adenosina podrían contribuir a la vasodilatación,” advierten los investigadores, que mencionan “el preacondicionamiento isquemico, la inhibición de la respuesta inflamatoria y la inhibición de la activación plaquetaria” como otros posibles beneficios.
Advierten, no obstante, que los resultados podrían no extender el uso del ticagrelor en el mundo real en pacientes víctimas de un SCA ya que el estudio se basó en voluntarios varones sanos y en la adenosina exógena, y no en la adenosina endógena.
Efectos Inciertos a Largo Plazo
En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Eric R. Bates, del Centro Médico de la Universidad de Michigan (Ann Arbor, MI), dijio que los hallazgos están en consonancia con lo observado en las investigaciones preclínicas. “Nos encontramos ante un estudio bastante bueno” dijo, y añadió, “es coherente y está muy bien hecho. Estoy seguro de que la adenosina es parte de esto.”
Una duda que plantó el Dr. Bates es cómo se mantiene la relación existente entre el ticagrelor y la adenosina a largo plazo. Los casos de disnea descritos por el PLATO fueron pasajeros y se prolongaron por espacio de solo unos cuantos días a pesar de que los pacientes siguieron a tratamiento con dosis de mantenimiento con ticagreolor, dijo. “No obstante, el beneficio clínico del ensayo fue tardío, no precoz. Administrando este fármaco constantemente la disnea desaparece y el beneficio sobre la mortalidad se observa más adelante.”
Los índices de mortalidad por todas las causas fueron del 4.5% con el ticagrelor y del 5.9% con el clopidogrel en el PLATO (P < 0.001). Las razones que explican esta disparidad no terminan de estar claras, dijo el Dr. Bates, pero podrían tener que ver con la adenosina. “Los investigadores están intentando averiguar por qué este fármaco reduce la mortalidad cuando ningún otro lo ha logrado.”
El Dr. Bates dijo que algunos estudios han explorado la posibilidad de adminitrar infusiones de adenosina a pacientes víctimas de un STEMI agudo. “Es algo que no ha calado como opción terapéutica porque, en todo caso, sería de ayuda solo para un pequeño subgrupo de pacientes que reciben tratamiento precoz y que sufren grandes infartos pero, en teoría, es algo que seguimos estudiando,” concluyó.
Fuentes:
1. Wittfeldt A, Emanuelsson H, Brandrup-Wognsen G, et al. Ticagrelor enhances adenosine-induced coronary vasodilatory responses in humans. J Am Coll Cardiol. 2013;Epub ahead of print.
2. Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2009;361:1045-1057.
Declaraciones:
- Este estudio está avalado por AstraZeneca y 6 de los 7 coautores trabajan para dicha compañía
- El Dr. Bates dijo haber pertenecido a las juntas asesoras de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb/Sanofi-Aventis y Daiichi-Sankyo/Eli Lilly.
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Caitlin E. Cox is News Editor of TCTMD and Associate Director, Editorial Content at the Cardiovascular Research Foundation. She produces the…
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