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Incorporar una dosis alta de atorvastatina a una dosis doble de clopidogrel aumenta la inhibición plaquetaria en aquellos pacientes que se someten a intervenciones coronarias percutáneas (PCI) voluntarias y tienen una alta reactividad plaquetaria al tratamiento, según un estudio publicado en el número de febrero de 2013 de JACC: Cardiovascular Interventions.

Para el estudio ACHIDO (Dosis Alta de Atorvastatina y Clopidogrel en pacientes estables con una alta actividad plaquetaria residual), investigadores dirigidos por el Dr. Mario Leoncini, del Hospital Misericordia e Dolce de Prato (Italia) aleatorizaron a 76 pacientes con EAC estable y una alta reactividad plaquetaria pre-implantación de stent a recibir una dosis doble (150 mg) de clopidogrel con (n = 38) o sin (n = 38) una dosis alta (80 mg) de atorvastatina cada día, durante 30 días.

Medición de la Función Plaquetaria

La reactividad plaquetaria se calculó utilizando la prueba VerifyNow P2Y12 assay (Accumetrics, San Diego, CA). 

A los 10 días, las unidades de reacción P2Y12 (PRU) habían descendido con respecto a los valores basales en ambos brazos. A los 30 días, sin embargo, el grupo que recibió la atorvastatina experimentó un mayor descenso relativo de las PRU, el punto final primario (35 ± 16% frente a 23 ± 16%; P < 0.001) y de la inhibición plaquetaria percentual (IPP; 37 ± 14% frente a 28 ±15%; P < 0.01) que el grupo de control. Las unidades de reacción Iso-TRAP (BASE), entre tanto, fueron similares a los 30 días (tabla 1).

Tabla 1. Parámetros de la Función Plaquetaria a los 30 Días

A los 10 días, la proporción de pacientes que se habían convertido en respondedores óptimos era mayor en el grupo que había recibido atorvastatina que en el grupo de control (74% frente a 63%; P = 0.1) siendo, a los 30 días, esta diferencia, relevante (84% frente a 58%; P = 0.02).

Los factores asociados a una respuesta optima a los 30 días fueron:

• La edad (cociente de probabilidades-CP 0.94; P = 0.032)
• El estado de no portador del alelo de pérdida de función CYP2C19*2 (CP 2.9; P = 0.043)
• PRU más altas a nivel basal (CP 0.98; P = 0.005)
• Uso de atorvastatina (CP 3.8; P = 0.011)

Se identificó el valor PRU < 298 como el mejor valor de corte para predecir una respuesta óptima a los 30 días (CP 10.7; IC del 95% 3.3-34.8; P = 0.0001).

A los 30 días, los niveles de colesterol LBD habían descendido con respecto a los niveles basales en aquellos pacientes que recibieron atorvastatina (81 ±17 mg/dL frente a 117± 34 mg/dL; P < 0.01) siendo marcadamente más bajos que en los pacientes de control (105 ± 37 mg/dL; P < 0.01). No obstante, no se observó correlación alguna entre las distintas fracciones lípidas y los valores PRU o BASE.

Tras 30 días de seguimiento, los índices de IM perioperatorios fueron similares en el grupo que recibió atorvastatina y en el grupo de control (16% y 21%, respectivamente; P = 0.7); no se describió ningún otro episodio isquémico, hemorragia grave ni transfusión sanguínea. Dos pacientes, ambos del grupo que recibió atorvastatina, experimentaron aumentos en los niveles de transaminasas dos veces por encima del límite máximo considerado normal.

Más Allá de la Reducción de Lípidos

“Se sabe que las estatinas tienen múltiples efectos (‘pleyotrópicos’) no reductores de lípidos,” aseguran los autores. Además de ser vasoprotectores y antiinflamatorios, “reducen la agregación plaquetaria, la liberación de gránulos densos y la formación de trombos mediados por las plaquetas, todo rápidamente y dependiendo de la dosis. Además, la combinación de una dosis  estándar de clopidogrel y atorvastatina reduce, más si cabe, la activación plaquetaria inducida por ADP y TRAP.”

En un editorial que acompaña al estudio, el Dr. Laurent Bonello, y sus colegas de la Université Aix-Marseille (Marsella, Francia), aseguran que aunque el estudio tiene pocas implicaciones clínicas, “es importante ya que valida el posible mecanismo de acción de las estatinas e incluso reconoce sus efectos pleyotrópicos. Además, pone de manifiesto la compleja interacción que tiene lugar en la aterotrombosis y, lo que es más importante, las interacciones existentes entre fármacos de uso frecuente.”

En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Deepak L. Bhatt, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Massachusetts), hizo alusión a este último punto. “Los estudios mecanísticos como éste son muy valiosos porque no solemos estudiar las interacciones farmacológicas,” dijo. “Hacemos ensayos del fármaco A contra el fármaco B o contra placebo, pero raras veces del fármaco A + el fármaco B. Por eso no terminamos de saber cómo interactúan estos fármacos en el mundo real.”

Irónicamente, dijo, hace varios años la atención se centraba en una posible interacción adversa entre la atorvastatina y el clopidogrel pero “ahora el péndulo ha oscilado completamente cambiando de sentido.”

De hecho, las señales de 2 ensayos anteriores parecen avalar la idea de que las estatinas potencian el clopidogrel, aseguró el Dr. Bhatt. Los análisis post hoc de los ensayos CAPRI y CHARISMA, que compararon el clopidogrel con la aspirina, confirmaron un mayor beneficio en aquellos pacientes que recibieron clopidogrel y estatinas, dijo. Además, otros datos revelan que si reducimos el colesterol en pacientes hipercolesterolémicos, sus plaquetas responden mejor a la aspirina.

El Dr. Bhatt se mostró algo escéptico con respecto a los efectos pleyotrópicos de las estatinas, advirtiendo que el efecto “sobre el objetivo” que provoca esta clase de fármacos a la hora de reducir los niveles de colesterol no debería de interrumpirse. “Hay buenas razones para pensar que la terapia antiplaquetaria y la terapia con estatinas aumentan cada una los beneficios de la otra y son, potencialmente, sinergísticas,” dijo. “Pero aún si nos equivocamos, lo cierto es que no tiene importantia porque las directrices nos dicen que los pacientes que están a tratamiento antiplaquetario, al menos por prevención secundaria, casi siempre tienen que estar a tratamiento con estatinas.”

El Mecanismo podría Marcar la Diferencia

Según el Dr. Andrew L. Frelinger III, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard (Boston, MA), podría haber una cierta ventaja clínica derivada de añadir un agente como la atorvastatina, que activa múltiples mecanismos relacionados con la misión antitrombótica, en lugar de poner todos los huevos terapéuticos en una única cesta, la de la inhibición del receptor P2Y12. Una cuestión, todavía, en estudio, dijo, si bien una posible interpretación del fracaso de ensayos sobre dosis ajustadas de clopidogrel tales como el GRAVITAS es que los mecanismos específicos de la inhibición plaquetaria, más allá del simple bloqueo del receptor P2Y12, podrían ser más importantes clínicamente que valores PRU más pequeños per se.

El Dr. Frelinger añadió que la reducción lipídica tiene muchas facetas, algunas de las cuales están directamente relacionadas con la reactividad plaquetaria. “Me gustaría ver posibles cambios en la composición lipídica de las membranas paquetarias,” dijo, advirtiendo que “dichos cambios terminarían por influir en los múltiples tipos de receptores plaquetarios que existen.”

Reconociendo que las estatinas ya son esenciales en el tratamiento de la EAC, el Dr. Frelinger dijo que los estudios mecanísticos siguen siendo valiosos porque “mientras no comprendamos los mecanismos que operan, no sabremos si hemos alcanzado, o no, el máximo beneficio que podemos extraer de ellos.”

Detalles del Estudio

Ninguno de los pacientes había tomado, nunca, estatinas y antes de someterse a la PCI recibieron 100 mg de aspirina/día y una dosis de carga de 600 mg de clopidogrel seguida de una dosis de mantenimiento de 75 mg durante, como mínimo, 7 días.

Las características basales estuvieron equilibradas entre los grupos del estudio. La media de edad estuvo en torno a los 67 años, aproximadamente 1/3 eran diabéticos y el 42% tenía una mala función renal.

Fuentes:

1. Leoncini M, Toso A, Maioli M, et al. High-dose atorvastatin on the pharmacodynamic effects of double-dose clopidogrel in patients undergoing percutaneous coronary interventions: The ACHIDO (Atorvastatin and Clopidogrel HIgh DOse in stable patients with residual high platelet activity) study. J Am Coll Cardiol Intv. 2013;6:169-179.
2. Bonello L, Paganelli F, Laine M. Pharmacological interactions: The next frontier? J Am Coll Cardiol Intv. 2013:6:180-181.

Declaraciones:

• Los Dres. Leoncini y Bonello no declararon conflicto de interés alguno.
• El Dr. Bhatt dijo haber recibido subvenciones para su investigación de Amarin, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ethicon, Medtronic, Sanofi Aventis y The Medicines Company y haber realizado investigaciones sin financiación con FlowCo, PLx Pharma y Takeda.
• El Dr. Frelinger dijo haber recibido subvenciones para su investigación de Daiichi Sankyo y Eli Lilly.

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