La Colaboración de Ensayistas para el Tratamiento del Colesterol Vuelve a Analizar los Episodios Adversos secundarios a las Estatinas

La preocupación general en torno a la seguridad de las estatinas ha hecho que la Colaboración de Ensayistas para el Tratamiento del Colesterol (CTT), el muy respetado grupo con sede en Oxford que lleva combinando ensayos clínicos aleatorizados sobre estatinas desde 1995, lance un nuevo meta análisis para evaluar el riesgo relativo y absoluto de episodios adversos secundarios al tratamiento reductor de los niveles lipídicos.

El análisis, aseguran los investigadores de la CTT, viene a responder a otros muchos informes, la mayoría estudios observacionales, de los que a menudo se hacen eco los medios de comunicación, que sugieren que las estatinas son responsables de casi todo, desde el dolor muscular y la debilidad, pasando por el deterioro cognitivo y las cataratas, hasta las alteraciones del sueño.

“Esto no importaría mucho si no tuviese ningún efecto en las decisiones de los pacientes ni en los hábitos de prescripción de medicamentos, pero cada vez tenemos más evidencias que nos dicen que esto está influyendo tanto en la forma de prescribir fármacos como en los propios pacientes,” tal y como aseguró el Dr. Colin Baigent (Universidad de Oxford, Inglaterra), uno de los principales investigadores de la CTT, a TCTMD. “Son varios los estudios que sugiere que los pacientes no se toman las estatinas ni cuando están en riesgo alto de desarrollar una enfermedad cardiovascular por la publicidad de todo lo que rodea a la seguridad de las estatinas.”

Al conocerse que la CTT analizaría esta cuestión en mitad de las cada vez mayores quejas por parte de académicos y facultativos de que los estudios sobre los efectos secundarios de la estatinas sencillamente no se ajustan a lo visto en los primeros importantes estudios sobre esta cuestión. El reciente Congreso de la Sociedad europea sobre la Aterosclerosis dedicó una sesión entera a explorar por qué los síntomas referidos por los pacientes son tan distintos de lo descrito en los ensayos clínicos aleatorizados.

Baigent dijo que los resultados preliminares de su trabajo se conocerán a primeros de 2017. Hasta la fecha, los investigadores han alcanzado acuerdos en materia de compartición de datos  con aproximadamente la mitad de los espónsores de estudios sobre estatinas así como con los investigadores que serán incluidos en el meta análisis. Teniendo en cuenta las preocupaciones que hay en torno a lo que ven como información poco fidedigna procedente de los estudios observacionales, los investigadores quieren publicar la información lo antes posible.

El Dr. Seth Martin (Hospital Johns Hopkins, Baltimore, MD), que no tuvo nada que ver con el análisis pero que lo comentó para TCTMD, dijo que los médicos suelen encontrarse a pacientes que se muestran reacios a tomar estatinas, aún cuando estas están claramente indicadas para reducir el riesgo de estos de sufrir episodios cardiovasculares.  

“Trabajo en una clínica especializada en el tratamiento de los niveles lipídicos y vemos a muchos pacientes que son derivados por intolerancia a las estatinas,” dijo Martin. “Hay mucha reticencia a las estatinas, aunque se tenga una idea sesgada al respecto, y se nos hace cuesta arriba incluso tener en cuenta las estatinas para el tratamiento de un paciente. Y, en ocasiones, vemos a pacientes con una indicación clara para recibir estatinas. Me refiero a pacientes con hipercolesterolemia familiar o enfermedad cardiovascular establecida.”

Martin coincidió en señala que los estudios observacionales, los que hablan de que existe una relación entre el tratamiento con estatinas y los episodios adversos, pueden influir en las decisiones que toman los pacientes a la hora tomar fármacos reductores de los niveles lipídicos, aunque dijo también que muchos libros aparecidos en las librerías también han influido en este sentido. Así, libros como por ejemplo The Great Cholesterol Myth (El Gran Mito del Colesterol, en español) y otros por el estilo, suelen hacer una interpretación sesgada de las evidencias de estudios sobre estatinas y describen los efectos secundarios de este tratamiento, sobre todo, los efectos que estas tienen sobre la memoria, en términos aterradores En 2013, Martin y el principal autor, Dr. Kristopher Swiger (Hospital Johns Hopkins, Baltimore, MD), publicó una revisión en los Procedimientos de la Clínica Mayo asegurando que el uso a largo plazo de las estaintas podría, en realidad, prevenir la aparición de demencia y pérdida de memoria y que su uso a corto plazo no suponía ningún problema a nivel cognitivo.

“Lo hemos analizado, otros lo han analizado, las directrices lo han analizado y las evidencias son tranquilizadoras en lo que se refiere tanto a la memoria como a la función cognitiva,” dijo Martin.

Analizar los Ensayos sobre Estatinas en Profundidad

El protocolo de la CTT para el análisis de datos sobre episodios adversos procedente de ensayos aleatorizados sobre el tratamiento con estatinas está publicado en el American Heart Journal. Según los investigadores, los datos procedentes tantos de ensayos controlados aleatorizados como de meta análisis sugieren que el riesgo de miopatía, definido como dolor muscular, sensibilidad o debilidad con aumentos de los niveles de creatinina quinasa (10 veces por encima del límite normal), sobreviene en aproximadamente 10.000 pacientes-años de tratamiento. El riesgo de rabdomiolisis es, incluso, más pequeño.

En cambio, la Sociedad europea de la Aterosclerosis sugirió, hace poco, tras revisar varios registros de pacientes, que entre el 7% y el 29% de los pacientes se quejan de síntomas musculares asociados a las estatinas, teniendo, sin embargo, a menudo, subidas normales o un poco elevadas de los niveles de creatina quinasa. Todo esto ha acarreado índices muy altos de interrupción de este fármaco, en torno al 75% en dos años, siendo los efectos secundarios musculares la principal razón para interrumpir el tratamiento.

Los ensayos clínicos han identificado, también, un mayor riesgo de diabetes. En el JUPITER, por ejemplo, el tratamiento con rosuvastatina incrementó el riesgo de diabetes de nueva aparición en casi un 27% comparado con placebo. No obstante, un meta análisis de 13 importantes ensayos cardiovasculares publicado en 2010 por el Dr. Naveed Sattar (Universidad de Glasgow, Reino Unido) sugirió que el riesgo de diabetes de nueva aparición estaba, en realidad, más cercano al 9%. En los estudios observacionales, el riesgo de diabetes puede ser un 50% más alto con el tratamiento con estatinas.

Como tal, el nuevo meta análisis se centrará en el riesgo de sufrir miopatía, diabetes y ACV hemorrágicos para entrar a valorar la “magnitud, timing y duración de los riesgos excesivos” en la población general y en varios subgrupos. En lo que respecta a estos riesgos identificados previamente asociados al tratamiento con estatinas, Baigent dijo que la magnitud de los beneficios, en todas salvo en poblaciones de prevención primaria de bajo riesgo, superan a los posibles riesgos.

“No obstante, será útil saber cómo estos riesgos conocidos varían en función de las diferentes características basales,” dijo.

Además, el grupo pretende estudiar de manera extensa los síntomas musculares separándolos de la miopatía, tales como el dolor muscular y la debilidad sin subidas de los niveles de creatina quinasa, para determinar si las estatinas aumentan el riesgo de sufrir estos episodios adversos. Por último, la CTT valorará el riesgo de otros posibles efectos derivados del tratamiento con estatinas, incluido el deterioro cognitivo, la depresión, las alteraciones del sueño, los trastornos  sexuales y la enfermedad pulmonar insterticial, entre otros.

Las autoridades reguladores, incluida la FDA, ya solicitan información sobre algunos de estos episodios adversos en el etiquetado y prospecto del fármaco, con una advertencia actualizada con fecha 2012 sobre la posibilidad de “efectos secundarios cognitivos reversibles y, por lo general, no serios.” El prospecto también advierte de la posibilidad de subidas en los niveles de azúcar en sangre y hemoglobina glucosilada.

El último meta análisis que llevará a cabo la CTT incluirá 28 ensayos publicados y más de 178.000 pacientes. Los ensayos incluirán numerosos estudios del tratamiento con estatinas frente a placebo, tales como el brazo reductor de los niveles lipídicos del ASCOT, 4D, SPARCL, AFCAPS/TexCAPS, WOSCOPS, PROSPER, JUPITER así como del Estudio de Protección Cardíaca, entre otros. El meta análisis también incluye estudios comparadores de tratamientos más intensivos con estatinas con tratamientos menos intensivos, como por ejemplo el PROVE-IT, el TNT y el SEARCH, así como ensayos que comparan las estatinas con brazos de control abierto o con el tratamiento habitual. Las estatinas estudiadas son: atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina, rosuvastatina y simvastatina.

Los anteriores análisis de la CTT han revelado que existe un menor riesgo de sufrir episodios vasculares mayores y mortalidad vascular en torno al 20% con cada descenso de 1-mmol/L (39 mg/dL) en los niveles de colesterol LBD (lipoproteínas de baja densidad). En 2010, el grupo reveló que el tratamiento más intensivo con estatinas acarreó descensos más acusados del riesgo de sufrir episodios cardiovasculares mayores que las dosis habituales de estatinas, siendo el beneficio alcanzado directamente proporcional al descenso de los niveles de colesterol LBD.

“Potencialmente Erróneos”

Hablando para TCTMD, Baigent dijo que la CTT apareció en la década de 1990, una época en la que se realizaban ensayos sobre estatinas a gran escala. Inicialmente, se temía que el tratamiento con estatinas pudiese aumentar el riesgo de mortalidad no vascular, incluido el riesgo de padecer cáncer. Aunque el riesgo de cáncer está, prácticamente, descartado, informes de estudios observacionales traen el fantasma de una serie de episodios adversos, entre otros, disfunciones hepáticas, lesión renal aguda, fracturas y enfermedad de Parkinson.

Estos análisis observacionales son “potencialmente erróneos” si tenemos en cuenta la falta de evidencias procedentes de ensayos aleatorizados, según Baigent. Los meta análisis que les precedieron jamás se centraron, específicamente, en estos episodios adversos, fuera de los episodios conocidos asociados al tratamiento con estatinas, ya que ninguna de estas cuestiones había aparecido en los ensayos aleatorizados.

“Hay una cierta teoría de la conspiración que circula según la cual las compañías están ocultando los riesgos, pero todo ensayo que pretenda contribuir a la obtención de un prospecto va ser escrutado no solo por la FDA sino por otros organismos reguladores de fármacos,” dijo Baigent. “Suele ponerse mucho énfasis en los episodios adversos. No obstante, si tenemos en cuenta la magnitud de estos estudios, se habrían detectado incluso subidas muy modestas del riesgo de resultados comunes. Es poco probable que vayamos a ver los grandes aumentos del riesgo de resultados que podrían haber descubierto ensayos aislados. No obstante, sí podríamos encontrar señales que se habrían pasado por alto al analizar cada ensayo, y no estamos prejuzgando esta cuestión.”

Martin dijo estar contento de que la CTT esté abordando este asunto de frente e intentando aclarar cualquier posible episodio adversos secundario al tratamiento con estatinas. Cuando se trata a pacientes recelosos a recibir estatinas, dijo que lo primero que ha de hacerse es presentar las evidencias para que el paciente pueda tomar una decisión informada basada en los datos existentes y no solo en las opiniones.

“He de decir, no obstante, que cuando te sientas con la gente y les das fuentes fidedignas de información, lo piensan mejor y se muestran favorables a intentar un tratamiento con estatinas,” concluyó. “Lo que ocurre es que llegan a consulta con información muy equivocada al respecto. Se tarda mucho tiempo en aclarar estas cuestiones con los pacientes. Afortunadamente, en una clínica especializada en el manejo de los niveles lipídicos cuento con algo de tiempo extra, aunque es cierto que esto es más difícil de hacer donde precisamente se dan todas estas circunstancias, en consultas de atención primaria.”

Fuentes:

• Cholesterol Treatment Trialists’ Collaboration. Protocol for analyses of adverse event data from randomized controlled trials of statin therapy. Am Heart J. 2016;176:63-9.

Declaraciones:

• El trabajo de la CTT está co-subvencionado por el Consejo de Investigación Médica del Reino Unido, el Consejo australiano de Investigación Médica y Salud Estatal, la Fundación británica del Corazón, Cancer Research UK y la Fundación Nacional australiana del Corazón.

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