En una presentación de 2 partes, TCTMD analiza el concepto de denervación renal así como el entusiasmo generado por los primeros datos que disponemos y que revelan el importante impacto que supone para la hipertensión resistente. También exploramos la necesidad de llevar a cabo pruebas clínicas rigurosas y explicaciones disciplinadas sobre esta nueva tecnología. Por último, nos hacemos eco de las señales de que la denervación podría jugar un papel importantísimo en el tratamiento de muchas patologías asociadas a la sobre-actividad del nervio simpático.

La denervación renal es una de las nuevas áreas, dentro de la cardiología intervencionista, que avanza con mayor rapidez. Este innovador procedimiento por catéter para el tratamiento de la hipertensión resistente ha pasado de principio de prueba de concepto, en 2009, a ser rápidamente aprobado y adoptado en Europa y Australia, incluso ensalzado como una de las innovaciones médicas más importantes de 2012 por la Cleveland Clinic. Pero aunque los defensores de este procedimiento lo recomiendan para muchas patologías asociadas a dicha hipertensión, muchos piden cautela, si bien los médicos de fuera de EE.UU. siguen adelante con el entusiasmo.

La principal razón de semejante avance y optimismo es que la denervación renal ha demostrado ser capaz de reducir drásticamente la presión arterial en paciente con hipertensión fármaco-resistente, es decir, pacientes que tienen pocas opciones y corren importantes riesgos cardiovasculares a largo plazo. De hecho, es un procedimiento eficaz que utiliza una técnica intervencionista relativamente sencilla.

La Simpatectomía, Dominada

La prueba de concepto tras la denervación renal se remonta a finales de 1920 y 1930, una era en la que varias formas de simpatectomía quirúrgica radical demostraron ser capaces de reducir drásticamente la presión arterial. Pero los procedimientos eran impredecibles y, a menudo, causaban hipotensión severa con efectos secundarios tales como mareos y disfunción vesical y eréctil. Con la llegada, décadas después, de agentes antihipertensivos más efectivos, la cirugía pasó al olvido.

Recientemente, sin embargo, el concepto de simpatectomía ha vuelto a la vida después de que la cateterización renal abriera la posibilidad de la denervación selectiva, gracias a la accesibilidad de los nervios simpáticos en la adventicia de las arterias renales.

Denervación Renal 101

El dispositivo pionero de denervación renal, el sistema Simplicity (originariamente Ardian, ahora Medtronic, St. Paul, MN), consiste en un catéter de 6-Fr incorporado a un generador de radiofrecuencia (RF). Tras abordaje femoral, el operador navega con el catéter hasta las arterias renales haciendo avanzar la punta equipada con un electrodo hasta algo más allá de la 1ª bifurcación. Cuando se retrae y rota el catéter, se liberan entre 4 y 6 aplicaciones de energía de baja RF, cada una de 2 minutos de duración, para la ablación de los nervios de forma helicoidal. El mismo procedimiento se repite, luego, en la arteria renal contralateral. Todo el procedimiento no dura más de 40 minutos.

Uno de los contratiempos del Simplicity es que, aparte de señal de impedancia que revela el contacto con la pared del vaso, los operadores no reciben un feedback inmediato de que los nervios han sido, de hecho, seccionados. El dolor lumbar que refiere el paciente es señal de que los nervios sensores aferentes que van al cerebro han sido dañados, dijo a TCTMD en una entrevista telefónica, el Dr. Krishna Rocha-Singh, del Instituto Vascular Prairie (Springfield, IL), lo cual no afecta a otro componente clave de la actividad simpática, los nervios eferentes que van a los riñones. “En el laboratorio de cateterismo, no tenemos ningún indicador a tiempo real que nos diga ´atención, ya hemos matado suficientes nervios, paramos aquí y a casa`,” dijo.

Cabe reseñar que el Dr. Rocha-Singh  dijo que aunque a los operadores les preocupaba, al principio, liberar demasiada energía de RF durante la intervención, “ahora hemos evolucionado y, en nuestra propia experiencia, cuanta más energía se libere, mejor.”

En la actualidad, los ingenieros trabajan intentando desarrollar un catéter para las arterias renales que sea capaz de medir la actividad del nervio simpático en la pared del vaso, para que los operadores tengan información fiable online sobre el efecto de las aplicaciones de RF, explicó el Dr. Murray D. Esler, del Instituto Baker IDI para el estudio de la Diabetes y el Corazón (Melbourne, Australia), en una entrevista que concendió a TCTMD.

Los Ensayos van arrojando Evidencias

Hace tres años, aparecieron los datos de un pequeño estudio de viabilidad (Krum H, et al. Lancet. 2009;373:1175-1181) que reveló que en 45 pacientes hipertensos fármaco-resistentes sometidos a denervación con el primero de los catéteres Simplicity, la presión arterial en consulta descendió casi hasta 27 mm Hg sistólica/17 mm Hg diastólica a los 12 meses, si bien el descenso en la presión sistólica fue menos de la mitad que en el subgrupo cuya presión arterial se controló mediante monitorización ambulatoria.

Con contadas excepciones, los pacientes denervados tomaron una media de 4.7 fármacos anti-hipertensivos. No obstante, por protocolo, se instó a los médicos a que no alteraran dicho régimen a menos que fuera estrictamente necesario, a nivel médico. “Hay que tener en cuenta que estos pacientes, probablemente, tenían hipertensión de años de evolución,” advirtió el Dr. Raymond R. Townsend, de la Universidad de Pennsylvania (Philadelphia, PA), en entrevista telefónica concedida a TCTMD. Con el paso del tiempo, sus vasos terminaron adaptándose a una presión más alta y la hipertrofia de la pared del vaso tardó casi 2 años en retroceder lo suficiente para que se pudiera retirar parte de la medicación, explicó.

Entre tanto, desde un punto de vista fisiológico, las pruebas que se realizaron en un subgrupo de pacientes reveló un marcado descenso en el exceso de noradrenalina, indicativo de que los nervios eferentes habían sido, de hecho, seccionados.

El seguimiento de estos y otros pacientes hipertensos similares (n = 153), tal y como se puso de manifiesto en la Sesiones Científicas del Colegio Americano de Cardiología (ACC) el pasado mes de marzo de 2012, reveló que, prácticamente, los mismos descensos de la presión arterial se mantuvieron hasta pasados 3 años. Cabe reseñar que al final del período de estudio, todos los pacientes experimentaron un descenso de la presión sistólica, con respecto a los valores basales, de, como mínimo, 10 mm Hg.

Este importante descenso observado en la mayoría de pacientes arrojó un importantísimo resultado a nivel clínico. “Si somos capaces de quitar 25 o 30 mm HG de la presión sistólica, habremos conseguido reducir la probabilidad de futuros ACV o futura insuficiencia cardíaca en casi un 50%,”  confirmó el Dr. Townsend.

“Sería estupendo que la denervación durara 10 o más años,” comentó el Dr. Deepak L. Bhatt, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Massachusetts), en entrevista telefónica concedida a TCTMD. “Pero aún reduciendo la presión sistólica de un paciente en 20 mm Hg unos cuantos años, ya se logra mucho más de lo que se consigue con sólo monoterapia, sobre todo si tenemos en cuenta a aquellos pacientes que abandonan su medicación 1 año después de empezar a tomarla.”

En el único ensayo aleatorizado completado hasta la fecha, el ensayo multicentro Symplicity HTN-2, 52 pacientes sometidos a denervación mientras seguían su régimen antihipertensivo fueron comparados a 54 pacientes que sólo estaban a tratamiento con agentes antihipertensivos. Al cabo de 6 meses, la presión arterial en consulta del grupo denervado había descendido en casi 32 mm Hg sistólica/12 mm Hg diastólica por ningún cambio descrito en los controles. En total, el 84% de los pacientes denervados consiguieron reducir su presión sistólica en, como mínimo, 10 mm Hg. No hubo ninguna complicación grave secundaria al dispositivo y los efectos secundarios fueron parecidos en los 2 grupos.

En una actualización, al año, del ensayo presentado por el Dr. Esler en las citadas Sesiones Científicas del ACC celebradas el pasado mes de marzo, 35 controles que cruzaron a denervación, al cabo de 6 meses, redujeron notablemente su presión arterial (en casi 27.5 mm Hg sistólica/8.4 mm Hg diastólica) aunque menos que el grupo original denervado, lo cual sugiere que podrían estar pagando un cierto precio por demorar la intervención.

Resulta tranquilizador que los últimos datos de una extensión del ensayo Symplicity HTN-2 (Ukena C, et al. J Am Coll Cardiol. 2011;58:1176-1182) revelaran que la denervación también reduce la hipertensión arterial sin mermar la capacidad de hacer ejercicio o la capacidad recuperación.

El Symplicity HTN-3 Añade Rigor a la Aleatorización

Durante los últimos dos años, la denervación renal ha sido aprobada en Europa, Australia y Nueva Zelanda a pesar de los pocos datos aleatorizados disponibles  y a pesar de que los que, en seguida, se mostraron a factor de esta técnica, estirasen los criterios de selección de los pacientes y experimentaran con tecnologías alternativas. Con este telón de fondo, en octubre de 2011, Medtronic lanzó en EE.UU. un importante ensayo sobre la denervación renal con el sistema Simplicity. Este ensayo que se propone inscribir a más de 500 pacientes en 60 centros, el Symplicity HTN-3, será el ensayo más extenso y riguroso, jamás realizado hasta la fecha, en probar la efectividad de este procedimiento, dijo el Dr. Bhatt, coinvestigador principal del ensayo.

Por ejemplo, los candidatos serán evaluados por un equipo multidisciplinar, incluido un experto en hipertensión y un cardiólogo intervencionista que garanticen, ambos, que los criterios de elegibilidad se cumplen escrupulosamente.

Además, se está llevando a cabo un importante esfuerzo por excluir factores de confusión por ‘pseudoresistencia,’ por una adherencia desigual a la medicación o por la llamada hipertensión de bata blanca. En este último caso, esto significa llevar a cabo una ‘comprobación real’ de la monitorización de la presión ambulatoria. Por si esto fuera poco, antes de inscribir a los pacientes se deberá haber identificado y tratado cualquier causa secundaria de hipertensión.

Y lo que es más importante, los pacientes deberán tener una presión sistólica en consulta de, como mínimo 160 mm HG y tomar, al menos, 3 fármacos antihipertensivos distintos, incluido un diurético, en dosis toleradas máximamente. De hecho, advirtió el Dr. Townsend, los investigadores “echarán la vista al pasado” para asegurarse de que la hipertensión de los participantes se ha tratado correctamente, lo cual, a menudo incluye la receta de un antagonista del receptor de la aldosterona como la espironolactona, un fármaco poco representado en la población del ensayo Symplicity HTN-2.

Contrarrestando la tan comentada limitación de estudios anteriores, los controles serán sometidos a un procedimiento simulado para minimiza la posibilidad de efecto placebo, que puede ser grande en un tratamiento antihipertensivo, advirtió el Dr. Esler. Además, tanto los pacientes como los propios médicos serán ciegos al tratamiento administrado.

Se espera que los primeros resultados estén disponibles en 2013 si bien se hará seguimiento de los pacientes por espacio de 3 años.

El Dr. Bhatt advirtió que los descensos en la presión arterial del Symplicity HTN-3 probablemente sean menos acusados que los de estudios anteriores. “Cada vez que se lleva a cabo un ensayo más extenso con una población más diversa de pacientes y operadores, sobre todo si es ciega y está bien controlada, casi siempre se observan efectos de menor calado que en los estudios preliminares,” dijo. “Pero no pasa nada, porque cualquier descenso importante que se mantenga durante, como mínimo, 2 años, jugará un papel importantísimo en la medicina clínica.”

Con la cantidad de preguntas sin respuesta que hay en torno a la denervación renal, es capital evaluar este procedimiento de forma rigurosa, advirtió el Dr. Bhatt. “Si aquí cada uno va por su lado, habrá complicaciones y efectos secundarios negativos, lo cual terminaría por poner en pelibro no sólo a los pacientes sino también a todo este campo de investigación,” concluyó.

“Espero que la FDA base su decisión sobre la posible aprobación en el punto final primario de datos de la presión arterial a los 6 meses,” concluyó el Dr. Bhatt. “Si bien el seguimiento que se llevará a cabo será importantísimo ya que permitirá a la comunidad médica saber cuánto duran los efectos y si hay complicaciones tardías.”

Seguimiento y Control en el Mundo Real

Advirtiendo que muchos operadores europeos ya están expandiendo su práctica más allá de los estrictos límites de elegibilidad de los pacientes impuestos por el Symplicity HTN-2, el Dr. Bhatt dijo “la situación se parece, un poco, a lo ya vivido con la TAVR, siendo entonces EE.UU quién dirigiera los concluyentes ensayos del PARTNER. Asimismo, el Symplicity HTN-3 determinará, rigurosamente, qué efecto provoca la denervación.” Al mismo tiempo, “fuera de EE.UU. habrá ya mucha experiencia al respecto incluso antes de que los intervencionistas norteamericanos empiecen a utilizar esta tecnología,” añadió.

Al menos con el reciente lanzamiento, por parte de Medtronic, del Registro Global de Pacientes Simplicity, se recopilarán datos integrales en el ‘mundo real’ sobre los perfiles de seguridad y eficacia, a largo plazo, así como los resultados clínicos de unos 5000 pacientes de 200 centros de todo el mundo. Obviamente, los datos de procedimientos realizados con otros dispositivos no serán incluidos, concluyó el Dr. Esler.

La segunda parte de esta presentación, que se publicará el próximo 11 de junio, abordará la cuestión de la seguridad y eficacia a largo plazo así como la posibilidad de extender esta terapia al manejo diario de la hipertensión y de otras tantas patologías secundarias tales como la insuficiencia cardíaca, así como el riesgo de diseminación con exceso de celo.

• El Dr. Rocha-Singh dijo ser asesor de CardioSonic, Medtronic y Vessix Vascular.
• El Dr. Esler dijo ser investigador jefe del ensayo Symplicity HTN-2 y haber recibido subvenciones para su investigación y horonarios como asesor de parte Ardian y Medtronic.
• El Dr. Townsend dijo ser miembro de la junta asesora, en EE.UU., del ensayo Symplicity HTN-3.
• El Dr. Bhatt dijo haber recibido subvenciones para su investigación de Amarin, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ethicon, Medtronic, Sanofi-Aventis y The Medicines Company.

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