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Tras sufrir un infarto de miocardio (IM) el clopidogrel es menos efectivo en la prevención secundaria de episodios cardiovasculares en pacientes diabéticos que en no diabéticos, según un estudio retrospectivo publicado el pasado 5 de septiembre en el Journal of the American Medical Association. El hallazgo sugiere que los diabéticos podrían beneficiarse de un régimen antiplaquetario más potente, según los autores.

Basándose en datos administrativos extraidos de registros nacionales daneses, la Dra. Charlotte Andersson, del Gentofte Hospital (Hellerup, Dinamarca), y sus colegas identificaron a 58.851 pacientes hospitalizados por un primer IM entre 2002 y 2009 y no sometidos a cirugía CABG en un lapso de 30 días. En total, el 56% de los 7.247 pacientes diabéticos recibieron clopidogrel frente al 61% de los pacientes no diabéticos.

El Clopidogrel Ayuda a los Diabéticos aunque No Mucho

Tras aproximadamente 1 año (con un seguimiento que empezó 30 días después del alta), el 25% de los diabéticos y el 15% de los no diabéticos cumplieron el punto final compuesto de muerte por todas las causas o IM. Para los diabéticos, las tasas de mortalidad no ajustadas (episodios por cada 100 personas-años) fueron del 13.4% (IC del 95% 12.8-14.0) para los tratados con clopidogrel y del 29.3% (IC del 95% 29.3-30.4) para los que no recibieron el agente antiplaquetario, mientras para los no diabéticos las tasas estuvieron en torno al 6.4% (IC del 95% 6.3-6.6) y al 21.3% (IC del 95% 21.0-21.7), respectivamente.

Tras el ajuste, con el clopidogrel los diabéticos alcanzaron un menor descenso del riesgo relativo que los no diabéticos. De hecho, se observó cierta interacción entre el estado diabético y el resultado para la mortalidad por todas las causas y para la mortalidad cardiovascular, aunque no para el punto final compuesto (gráfico 1).

Gráfico 1. Riesgo al cabo de 1 Año para Pacientes No Diabéticos frente a Diabéticos a Tratamiento con Clopidogrel

CRI: cociente de riesgos instantáneos

Cuando se estratificó a los pacientes dependiendo de si fueron o no sometidos a intervención coronaria percutánea (PCI), se observaron ciertas tendencias hacia un menor impacto del clopidogrel en los diabéticos que en los no diabéticos, aunque se trató de una diferencia irrelevante a nivel estadístico. El uso concomitante de la aspirina tampoco influyó en los resultados en ninguno de los 2 grupos. Y en los análisis de subgrupo, no se observó evidencia alguna de un efecto diferencial del clopidogrel con independencia de si los diabéticos fueron tratados con metformina o insulina.

Además, el análisis Kaplan-Meier de parejas emparejadas por puntuación de la propensión de diabéticos tratados con clopidogrel y no tratados y de no diabéticos tratados con clopidogrel y no tratados realiado al cabo de 1 año reveló un descenso de la mortalidad con el clopidogrel solo en los no diabéticos.

Según los autores, los hallagos avalan las evidencias previas de una menor respuesta al tratamiento estándar con el clopidogrel por parte de los diabéticos. Los resultados también están en consonancia con análisis de subgrupo de los extensos y aleatorizados ensayos CREDO y CHARISMA que no revelaron que existiera un beneficio evidente del clopidogrel en dicho grupo de pacientes.

Rumbo a un Fármaco Antiplaquetario Más Potente

Sobre la posibilidad de un agente antiplaquetario alternativo, el Dr. Andersson y sus colegas aseguran que los datos del ensayo aleatorizado TRITON-TIMI 38 sugieren que el prasugrel podría tener un mayor impacto clínico que el clopidogrel cuando un diabético ha sufrido un IM. De ahí, “que el prasugrel podría ser una alternativa interesante…para todos aquellos pacientes diabéticos que han sufrido un síndrome coronario agudo (SCA), sobre todo si los episodios isquémicos recurrentes han tenido lugar durante el tratamiento con clopidogrel,” aseguran.

En un editorial que acompaña al artículo, el Dr. Deepak L. Bhatt, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Boston, Massachusetts), asegura que a pesar de las limitaciones inherentes a estos datos observacionales, los resultados son plausibles, sobre todo desde que se sabe que los diabéticos tienen una reactividad plaquetaria más alta, con varias plaquetas señalando vías probablemente, sobre-reguladas.

De ahí que antiplaquetarios más potentes como el prasugrel y el ticagrelor sean opciones potentes en paciented que requieren una terapia antiplaquetaria doble tras sufrir un IM, comenta el Dr. Bhatt, que añade que las directrices europeas sobre el SCA “dan preferencia a estos agentes sobre el clopidogrel, aunque las directrices norteamericanas sobre cardiología dejan esta decisión en manos del médico y en función de las características de cada paciente.”

Sin embargo, sigue sin estar claro si los mayores descensos del riesgo absoluto que ofrecen los nuevos agentes antiplaquetarios en los diabéticos se deben preferentemente a un mayor efecto en tales pacientes o a que los diabéticos tienen índices de episodios más altos y, por lo tanto, extraen un mayor beneficio de un tratamiento efectivo. “Asimismo, ambos mecanismos…son operativos,” concluye.

En líneas generales, los presentes datos subrayan el mayor riesgo de IM recurrentes y mortalidad cardiovascular entre pacientes diabéticos tras sufrir un IM, advierte el Dr. Bhatt. “Todavía queda mucho por hacer hasta que podamos reducir estos riesgos,” añade y como, al menos, una porción del riesgo excesivo parece deberse a la reactividad plaquetaria, “en pacientes seleccionados convenientemente, la intensificación del régimen antiplaquetario podría ser un método mediante el cual sus resultados podrían verse muy mejorados.”

Entendiendo el ‘Infratratamiento’

En entrevista concedida a TCTMD, el Dr. Sorin J. Brener, de la Facultad de Medicina Weill (Nueva York, NY), aseguró que ciertos aspectos de los datos eran desconcertantes. Por ejemplo, dijo, al 44% de los diabéticos que habían sufrido, recientemente, un IM, no se les administró clopidogrel y casi 1/3 parte de estos no recibieron fármacos estándar tales como aspirina y una estatina mientras solo al 10% de los diabéticos a quienes no se les administró clopidogrel se les sometió a una PCI. “Lo cual carece de sentido,” subrayó.

“Yo creo que la única explicación lógica es que muchos de estos pacientes podrían haber experimentado una subida de troponina y haber sido codificados como un IM aunque lo cierto es que los médicos no pensaron que hubiesen sufrido un IM,” dijo. “Y por eso no fueron tratados.” Aún con el emparejamiento por puntuación de la propensión, es todo un reto ajustar por esta diferencia entre pacientes tratados con clopidogrel y pacientes no tratados (por ejemplo, posible no IM), comentó.

“Es difícil concluir de estos datos que existe un efecto diferencial del clopidogrel en los diabéticos frente a los no diabéticos,” observó el Dr. Brener. “En los 2 estudios anteriores que pusieron a prueba esta hipótesis en grandes poblaciones de pacientes, no se observó interacción alguna con la diabetes. Y gracias al TRITON y al PLATO sabemos que los diabéticos se benefician más, no menos, de la terapia antiplaqutaria.” En cambio, es probable que el menor riesgo de los pacientes diabéticos que, de hecho, no sufrieron un IM diluyera el beneficio que cabía esperar del clopidogrel, explicó.

En cualquier caso, el Dr. Brener dijo que no dudaría a la hora de optar por un agente antiplaquetario más potente para aquellos diabéticos que han sufrido un IM de verdad. “A mí no me preocuparía algo que puede o no funcionar cuando tengo algo que sé que funciona,” concluyó, añadiendo que el “ticagrelor probablemente sea el agente ideal ya que se probó tanto en pacientes tratados médicamente como en aquellos sometidos a PCI.”

2. Bhatt DL. Antipletelet therapy following myocardial infarction in patients with diabetes. JAMA. 2012;208:921-922.

Declaraciones:

• El Dr. Andersson dijo haber recibido compensación económica por su trabajo en el estudio.
• El Dr. Bhatt dijo haber recibido subvenciones de Amarin, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ethicon, Medtronic, Sanofi-Aventis y The Medicines Company; haber dirigido una investigación no financiada para FlowCo, PLx Pharma y Takeda; ser miembro del comité ejecutivo del estudio PEGASUS-TIMI 54; ser el principal investigador internacional del CHARISMA así como miembro del comité de dirección y coordinador nacional del TRILOGY.
• El Dr. Brener no declaró conflicto de interés económico alguno.

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