La Evidencia de la Regresión de la Placa Avala el Uso Combinado de Ezetimibe+Estatinas

Tras lo ya aportado por el ensayo IMPROVE-IT, que avaló la incorporación de ezetimibe al tratamiento con estatinas en pacientes víctimas de SCA (síndrome coronario agudos), un nuevo estudio confirma que dicho tratamiento combinado no solo tiene efectos beneficiosos sobre los niveles de colesterol en pacientes víctimas de SCA y angina estable sino que también induce la correspondiente regresión de la placa coronaria. Este estudio se publicará en el número del próximo 4 de agosto de 2015 del Journal of the American College of Cardiology.

Desde junio de 2010 a abril de 2013, el Dr. Kenichi Tsujita, de la Universidad de Kumamoto (Japón) e investigadores del PRECISE-IVUS aleatorizaron a pacientes japoneses (el 78% varones) sometidos a angiografías y/o PCI (intervenciones coronarias percutáneas) por presentar cuadros de SCA o angina estable a recibir, solo, atorvastatina (n = 122; Lipitor; Pfizer) o combinada con 10 mg de ezetimibe (n = 124; Zetia; Merck), a diario, e 17 centros. Todos los pacientes tenían niveles basales de lipoproteínas de baja densidad (LBD) >100 mg/dL.

El Tratamiento Combinado es Mejor que la Monoterapia

La carga de ateroma se calculó en 202 pacientes mediante IVUS (ecografía intravascular) volumétrica, tanto a nivel basal, como al cabo de 9-12 meses. Las características demográficas y el uso basal de medicación fueron similares entre los distintos grupos a tratamiento, salvo por una mayor ocurrencia de ACV en el grupo a tratamiento combinado y el mayor uso de nitratos en el grupo a monoterapia.

Dentro de la cohorte IVUS, los pacientes aleatorizados a recibir tratamiento combinado alcanzaron niveles LBD más bajos durante el seguimiento que los pacientes a monotratamiento con estatinas a pesar de presentar niveles basales parecidos. Además, los pacientes a tratamiento combinado arrojaban un coeficiente LBD/LAD más bajo durante el tratamiento y eran más propensos a alcanzar niveles LBD diana < 70 mg/dL. Además, más pacientes confirmaron evidencias de regresión de la placa coronaria con ezetimibe incorporado al monotratamiento con estatinas (tabla 1).

Tabla 1. Niveles de Lípidos y Estado de la Placa tras 9-12-Meses de Seguimiento

Abreviaturas: LBD: lipoproteínas de baja densidad; LAD: lipoproteínas de alta densidad.

Aunque no se observó diferencia alguna entre uno y otro grupo a tratamiento en lo que a cambios en los niveles de proteína C reactiva de alta sensibilidad se refiere, varios marcadores de absorción de colesterol se redujeron con el tratamiento combinado y aumentaron con la monoterapia.

La combinación de ezetimibe no resultó inferior a la monoterapia en lo que a cambios absolutos del volumen porcentual de ateroma se refiere (el punto final primario), arrojando una diferencia media de efectos de los fármacos del -1.538% (IC del 95% del -3.079% frente al 0.003%). El cambio porcentual en el volumen total de ateroma, un punto final secundario en la IVUS, fue mayor en el grupo a tratamiento combinado que en el grupo a monoterapia (del -6.6% frente al -1.4%; P < .001). Cuando los autores del estudio analizaron las diferencias entre uno y otro grupo en pacientes con cuadros de SCA o angina estable, parece que la cohorte SCA se benefició más del tratamiento combinado en lo que a ambos puntos finales se refiere.

Ambas estrategias de tratamiento se toleraron bien, arrojando una frecuencia parecida de episodios cardiovasculares, índices bajos de valores anómalos en laboratorio e índices similares de RLD (revascularización de la lesión diana) o RVD.

¿Posibilidad de Cambiar las Directrices?

El ensayo IMPROVE-IT, presentado en las Sesiones Científicas celebradas en 2014 por la Asociación Americana del Corazón (AHA) y publicado recientemente en el New England Journal of Medicine, fue el primero en confirmar los beneficios clínicos derivados de incorporar un agente no estatínico a un tratamiento estándar con estatinas. Según los autores, PRECISE-IVUS confirma una mayor regresión de la placa con atorvastatina/ezetimibe que con, solo, atorvastatins y sugiere que los hallazgos del IMPROVE-IT “podrían derivarse del efecto supresor del desarrollo aterosclerótico coronario por una reducción lipídica doble.”

No obstante, el Dr. Tsujita y sus colegas aseguran que ezetimibe podría, también, ayudar a suprimir la mejora compensatoria de la absorción de colesterol que puede sobrevenir con, solo, la atorvastatina, ya que PRECISE-IVUS halló una correlación positiva entre la supresión de marcadores para la absorción de colesterol y la regresión de la placa coronaria.

Cabe destacar que los resultados del PRECISE-IVUS “podrían llevar a una nueva evaluación precoz de las directrices en materia de manejo de lípidos publicadas por el Colegio Americano de Cardiología /AHA, que avalan el uso de estatinas como los únicos fármacos recomendados para tratar el riesgo CV asociado al colesterol,” tal y como sugieren los autores del estudio.

Un régimen combinado podría ser una opción atractiva en pacientes no aptos para tolerar dosis altas de estatinas, en pacientes que podrían tolerar, mejor, una combinación de dosis bajas de estatinas más ezetimibe y en aquellos que no pueden lograr descensos adecuados de sus niveles de LBD a pesar de estar a tratamiento con dosis altas de estatinas, aseguran. Podría también resultar útil, añaden los investigadores, en “pacientes vulnerables con un riesgo alto de EAC (como por ejemplo en sujetos con valores basales altos de LBD-C, diabetes, enfermedad CV estabelcida o hipercolesterolemia familiar).”

Muchos Posibles Mecanismos

En un editorial que acompaña al estudio, los Dres. Filippo Crea y Giampaolo Niccoli, ambos de la Universidad Católica del Sagrado Corazón (Roma, Italia) piden cautela antes de extraer la conclusión de que la reducción de los niveles de LBD es la única responsable de la regresión de la placa. Advierten que en el estudio, el análisis de regresión lineal no confirmó la existencia de una relación entre los niveles alcanzados de LBD y cambios en el volumen porcentual de ateroma. También expresan sus dudas de que las propiedades anti-inflamatorias de ezetimibe explique el descenso de la placa.

En cambio, los Dres. Crea y Niccoli plantean la hipótesis de que el efecto positivo de ezetimibe podría deberse a la inhibición de la absorción no solo del colesterol sino también de esteroles vegetales. Los niveles altos de plasma de estos esteroles se han relacionado, en algunos estudios, con un mayor riesgo de sufrir episodios cardiovasculars, advierten. Otros posibles “efectos pleiotrópicos” de ezetimibe que podrían contribuir a la regresión de la placa son:

•  La modulación de los genes asociados a la inflamación y/o al estrés oxidativo
• La inhibición de monocitos y/o la diferenciación de macrófagos
• La inhibición de la proliferación de células musculares lisas

“Además, ezetimibe inhibe la agregación y activación plaquetarias y parece modular la composición de placa aterosclerótica a través de un descenso de los cristales de colesterol que, a su vez, se asocia a la activación inflamatoria, al crecimiento de la placa y a vulnerabilidad,” aseguran los editorialistas. “El ezetimibe y las estatinas podrían tener distintos efectos sumatorios sobre la cristalización del colesterol.”

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Fuentes:
1. Tsujita K, Sugiyama S, Sumida H, et al. Impact of dual lipid-lowering strategy with ezetimibe and atorvastatin on coronary plaque regression in patients with percutaneous coronary intervention: the multicenter randomized controlled PRECISE-IVUS trial. J Am Coll Cardiol. 2015;66:495-507.
2. Crea F, Niccoli G. Ezetimibe and plaque regression: cholesterol lowering or pleiotropic effects [editorial]? J Am Coll Cardiol. 2015;66:508-510.

Declaraciones:

• Este estudio esta financiado por subvenciones del Ministerio japonés de Educación, Ciencia y Cultura.
• Los Dres. Tsujita, Crea y Niccoli no declararon conflicto de interés alguno.

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