La Innovación en Tecnologías Stent es Posible y algo que Merece la Pena Perseguir

Inspirado por un debate en TCT 2015 sobre si los actuales sistemas de stents metálicos pueden mejorarse ostensiblemente, TCTMD habló con varios expertos sobre si merece la pena que nos sigamos centrando en innovaciones en tecnología de stent y en su caso, dónde podemos avanzar. Dicho todo esto, deberíamos de perseguir mejores tecnologías de stent y andamiajes, si bien los expertos advirtieron de la dificultad de mejorar las ventajas que ofrecen los nuevos dispositivos teniendo en cuenta todo lo que han caído los índices de episodios adversos con los SLF de última generación.

“La cuestión no es si tiene sentido seguir desarrollando nuevas tecnologías. La cuestión es qué camino hemos de tomar para alterar las tecnologías con las que contamos en la actualidad,” tal y como aseguró el Dr. Juan Granada, del Centro para la Innovación CRF Skirball (Orangeburg, NY).

“Creo que es muy minimalista pensar que hemos llegado a una cierta tranquilidad en la realización de intervenciones coronarias percutáneas en base, solo, en los stents metálicos.”

Áreas que están Necesitadas

La principal razón para desarrollar nuevas y mejores tecnologías preocupa en lo que se refiere al riesgo de desarrollar episodios adversos un año después de la implantación, tales como reestenosis y trombsosis del stent que acarrean RLD (revascularización de la lesión diana), sobre todo en pacientes con lesiones complejas o SCA (síndrome coronario agudo). Comparados con los resultados de la implantación de SLF en poblaciones de pacientes no seleccionados, los resultados son sub-estándar en diabéticos, en pacientes que precisan anticoagulación oral y en aquellos con vasos pequeños, enfermedad multivaso, injertos de vena safena e insuficiencia renal, según varios expertos.

Otros problemas citados con los actuales sistemas incluyeron la liberación de los mismos, el tamaño del pefil y la hipersensibilidad de los polímeros así como la necesidad de instaurar tratamientos antipalquetarios dobles de larga duración.

¿La Respuesta está en Reducir o Eliminar los Polímeros?

Una forma de evitar la ocurrencia de episodios tardíos y de un tratamiento ampliado con antiplaquetarios es prescindir de polímeros duraderos en los SLF bien mediante una degradación gradual tras la implantación o mediante el uso de stents que liberen agentes antiproliferativos sin el uso de un polímero. El Dr. David Kandzari, del Instituto Cardíaco Piedmont (Atlanta, GA), dijo que, teóricamente, un SLF metálico con un polímero bioabsorbible frente a uno duradero sería más biocompatible porque no habría un polímero permanente induciendo una deficiente curación así como tampoco hipersensibilidad tardía. El aumento de la biocompatibilidad reduciría el riesgo de episodios tardíos y permitiría, posiblemente, regímenes antiplaquetarios más cortos, dijo.

El Dr. Stephan Windecker, del Hospital Universitario de Berna (Berna, Suiza), estuvo de acuerdo, apuntando que hay varios escenarios clínicos en los que la capacidad de reducir la necesidad o potencia del tratamiento antiplaquetario post-implantación de un stent sería beneficiosa, citando casos en los que los pacientes han de interrumpir el tratamiento antiplaquetario por presentar hemorragias activas o tener que someterse a cirugías urgentes. “Si pudiésemos implantar un stent y que el paciente no tuviese que tomar aspirina, ni ningún tratamiento antiplaquetario, esto sería un importantísimo avance clínico,” dijo.

Windecker dijo que las mejoras en los agentes antiproliferativos utilizados sobre SLF podrían ser capaces de mitigar la necesidad de tratamiento antiplaquetario, si bien tanto él como otros también señalaron que los stents metálicos libres de polímeros serían todo un paso adelante.

Un stent de este tipo, el stent recubierto de fármaco BioFreedom (Biosensors International), fue evaluado en el LEADERS FREE, que se presentó en TCT 2015, y comparó un stent sin polímero con un SMD (stent de metal desnudo) en pacientes con riesgo hemorrágico alto a, solo, un mes de tratamiento antiplaquetario doble post-implantación. Al cabo de un año, BioFreedom redujó el índice de RLD condicionada clínica (punto final de eficacia primario) y un compuesto de muerte cardíaca, IM y trombosis definitiva/probable del stent (punto final de eficacia primario), comparadon con el SMD.

Windecker dijo, no obstante, que necesitamos realizar nuevas investigaciones que nos ayuden a determinar si los stents sin polímeros son tan eficaces como los SLF con polímeros.

La Promesa de los BRS está Todavía Por Materializarse

Otra posible forma de reducir la ocurrencia de episodios tardíos es a través de un stent completamente bioabsorbible, que realiza la liberación del fármaco y las funciones de soporte de un SLF metálico dentro del primer año y que, luego, se degrada a los 2 años para no dejar implante permanente alguno.

Esta estrategia resolvería el problema que plantea dejar un stent metálico permanente, que endereza el vaso, causa desajuste de la elasticidad, provoca una inflamación persistente, introduce la posibilidad de fracturas tardías de los filamentos así como el desarrollo de neoaterosclerosis. Estas son cuestiones que ninguna tecnología actual ha abordado, observó el Dr. Gregg Stone, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia (Nueva York, NY).

Estudios, incluido el ABSORB III, indican que los BRS no son inferiores a los SLF mejores de su clase durante el primer año, si bien una posible ventaja para la reducción de los resultados tardíos, donde la mayoría de cardiólogos intervencionistas ven las ventajas de los BRS, no sería aparente durante varios años. Si todo va según lo planeado, retirar el metal del vaso reduciría tanto la neoaterisclerosis como el riesgo de trombosis muy tardía del stent, si bien esto es algo que está por confirmar.

“Hoy en día, los beneficios clínicos de los BRS son, meramente, hipotéticos,” tal y como aseguró el Dr. Philip Urban, del Hôpital de la Tour (Ginebra, Suiza), que es el investigador principal del LEADERS FREE, a TCTMD en comunicación mantenida por email. “Los puntos finales indirectos tales como la vasomoción, el remodelado positivo, etc. no han sido capaces, hasta la fecha, de convencer a los operadores para que pasen a usar un dispositivo que es más difícil de utilizar, resulta caro y lleva más tiempo que un SLF metálico durante una implantación óptima.”

Kandzari también citó posibles obstáculos en el uso de BRS, incluido su perfil relativamente alto, los límites que plantea su liberación, sus filamentos más gruesos así como las limitaciones de dichos BRS en su capacidad de ofrecer fortaleza radial, un correcto andamiaje y expansión. Estas cuestiones serán objeto de estudio en futuras versiones de lo que, a día de hoy, sigue siendo una tecnología de 1ª generación.

“Hay que pagar un precio por estos primeros diseños de 1ª generación,” reconoció Stone, que es el director del estudio ABSORB III. “No me cabe ninguna duda de que superaremos estos problemas con el paso del tiempo. Entre tanto, la cuestión es: una vez han desaparecido, por completo, los andamiajes a los 3 meses, ¿mejorarán los resultados a largo plazo?”

La respuesta no llegará hasta dentro de otros 6 ó 7 años.

El Dr. Ron Waksman, del Centro Hospitalario MedStar de Washington (Washington, DC), cree que merece la pena seguir investigando los BRS a pesar de esta incertidumbre, suponiendo que los resultados a un año sean parecidos. “La promesa es enorme si, realmente, cumple las expectativas, aunque, es obvio que no queremos comprometer nada en materia de rendimiento a uno o dos años,” dijo.

Advirtió que los ensayos de no inferioridad, dependiendo del diseño, tienen amplios márgenes para demostrar que no son inferiores a un comparado. En el ABSORB III, por ejemplo, aunque el andamiaje vascular bioabsorbible Absorb resultó no ser inferior al Xience (both Abbott Vascular) en lo que al fracaso del tratamiento en la lesión diana al cabo de un año se refiere, “si miramos numéricamente a la estimación del punto, los BRS no fueron igual de buenos que los SLF existentes,” dijo Waksman, que reconoció que los BRS siguen siendo dispositivos de 1ª generación.

“La primera generación de stents metálicos liberadores de fármacos también tenían varias limitaciones que hemos superado y, obviamente, lo mismo cabe esperar de los andamiajes,” comentó Windecker.

Esto es algo a lo que se refirió uno de los principales investigadores del  ABSORB III, el Dr. Dean Kereiakes, del Christ Hospital (Cincinnati, OH). Sostiene que como los BRS siguen siendo dispositivos de 1ª generación, habrá muchos avances en este campo así como en el campo de los SMF metálicos con filamentos ultrafinos y polímeros bioabsorbibles.

Resultados Excelentes, Investigación Complicada

Los ensayos clínicos iterativos hacen avanzar en materia de innovación de dispositivos, si bien la magnitud que hemos visto que ejercen estos beneficios sobre los resultados clínicos durante las últimas décadas con la llegada de nuevos stents es cada vez más difícil de replicar, con índices de nuevas revascularizaciones en porcentajes de un solo dígito e índices de trombosis del stent por debajo del 1%.

Por eso es difícil superar los stents contemporáneos en términos de intentar alcanzar resultados superiores con tecnologías más novedosas. Demostrar que son superiores a los ya excelentes resultados que tenemos en la actualidad precisaría de un ensayo con miles si no de decenas de miles de pacientes, lo cual es inviable de llevar a la práctica desde el punto de vista económico, dijo Kandzari.

Dijo que estos ensayos de no inferioridad, que precisan a muchos menos pacientes, se utilizan para introducir nuevos dispositivos en el mercado. Al igual que Waksman, se mostró preocupado por los amplios márgenes de no inferioridad utilizados en tales ensayos. “A los médicos les plantea la duda…es ‘tan bueno como’ lo bastante bueno cuando hablamos de un stent liberador de fármacos o ¿hemos de insistirles a los patrocinadores de ensayos clínicos y a los fabricantes de dispositivos para que nos demuestren algún aspecto de esta superioridad?” dijo.

Las tecnologías de “no inferioridad” con beneficios potenciales no demostrados también plantean un dilema para los cardiólogos intervencionistas en ejercicio,  añadió Kandzari.

“Con la promesa de incorporar tecnologías bioabsorbibles, ya sean andamiajes bioabsorbibles o polímeros bioabsorbibles, creo que sigue habiendo una oportunidad de mejorar con las nuevas versiones,” dijo. “Aunque creo que demostrar esto es cada vez más difícil.”

Granada estuvo de acuerdo, apuntando a lo que ya se ha logrado con los stents metálicos de polímeros permanentes aprobados para su comercialización. “La plataforma, el grosor de los filamentos y el mecanismo de acción de los SLF metálicos han alcanzado el nivel más alto de todos de sofisticación tecnológica,” dijo.

Stents y Andamiajes en el Futuro

El centro de atención de Granada en el campo de los stents y los andamiajes es la durabilidad a largo plazo: a un paciente de 50 años podrían quedarle, fácilmente, otros 30 años o más de vida, con otras tantas intervenciones coronarias adicionales esperándole en el camino. No obstante, la durabilidad de los stents metálicos durante décadas no ha sido puesta a prueba, dijo.

“Durabilidad a largo plazo, ser capaz de tratar un segmento y permitir volver curar y tratar ese segmento es algo que, ahora mismo, no tenemos,” dijo Granada, advirtiendo que los BRS son los que, potencialmente, más luz pueden arrojar sobre esta cuestión.

“A medida que las tecnologías van mejorando, yo creo que dan una mejor de oportunidad al vaso de recuperarse,” dijo. “Por eso creo que, a la larga, los dispositivos completamente bioabsorbibles serán cada vez más deseados para médicos y pacientes.”

En diez años, predijo Kandzari, los cardiólogos intervencionistas utilizarán cada vez más BRS, aunque habrán avanzado más allá de las tecnologías que se están probando hoy en día, además de un gran número de stents metálicos que no tienen polímeros o que portan recubrimientos bioabsorbibles.

Con independencia de a dónde nos lleve esta tecnología, Kereiakes abogó por seguir innovando.

“Cuando la tecnología no avanza, el conocimiento deja, también, de hacerlo. Para mí esto es la oscuridad en la que no quiero caer.”

• Granada dijo que el Centro para Innovación CRF Skirball realiza trabajo de validación par todos los SLF disponibles, a nivel comercial en EE.UU.
• Kandzari dijo haber recibido una subvención para su investigación de Biotronik, Boston Scientific y Medtronic y honorarios menores por su labor como consulto para Boston Scientific, Medtronic y MiCell.
• Kereiakes dijo mantener relaciones con varias compañías farmacéuticas.
• Stone dijo ser consultor de Reva.
• Urban dijo haber recibido una subvención para su investigación de Biosensors Europe y honorarios como conferenciante de Abbott Vascular, Edwards Lifesciences y Terumo Corporation. 
• Waksman dijo ser consultor de Abbott Vascular, Biotronik y Boston Scientific y ser miembro de la junta asesora de Medtronic.
• Windecker dijo haber recibido subvenciones institucionales de importantes fabricantes de stents, incluidos Abbott Vascular, Biosensors, Biotronik, Boston Scientific y Medtronic y honorarios por su labor como conferenciante para estas mismas compañías desde hace 6 meses.

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