La Opción Antitrombótica durante una PCI Influye en los Resultados de los Malos Respondedores al Clopidogrel
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En pacientes sometidos a intervención coronaria percutánea (PCI) tras sufrir un infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), el impacto que tiene la resistencia al clopidogrel sobre los resultados clínicos podría verse influido por la opción de tratamiento antitrombótico adjuvante. Según un subanálisis del ensayo ISAR-REACT-4, publicado en Internet el pasado 6 de junio de 6, 2012, previo a su edición impresa en el Journal of the American College of Cardiology, la alta reactividad plaquetaria al clopidogrel se asocia a peores resultados a los 30 días en pacientes a tratamiento con bivalirudina frente a aquellos a que están a tratamiento con abciximab más heparina no fraccionada.
Los principales hallazgos del ISAR-REACT-4, publicados en el New England Journal of Medicine en noviembre de 2011 revelaron en 1.721 pacientes, que la bivalirudina era idéntica al abciximab más heparina no fraccionada para la eficacia combinada a los 30 días (muerte, IM recurrente, revascularización del vaso diana-RVD con carácter urgente) y que provocaba muchas menos hemorragias.
El Dr. Dirk Sibbing, y su equipo de Deutsches Herzzentrum (Munich, Alemania) llevaron a cabo el presente subanálisis analizando a 564 pacientes (47.2%) sometidos a pruebas de la función plaquetaria durante el curso del ISAR-REACT-4. Los restantes pacientes de la cohorte original se inscribieron antes de que dichas pruebas estuvieran disponibles o se presentaron fuera del período de inscripción. Cabe destacar que la población excluida tenía una fracción de eyección más baja y era más propensa a tener antecedentes de IM.
Las Consecuencias de la Reactividad Plaquetaria son Muy Distintas
Dentro del subestudio de la función plaquetaria, las características basales fueron parecidas en ambos brazos a tratamiento. El punto final combinado de eficacia a los 30 días fue, por lo general, del 9.6%, y equivalente a nivel estadístico tanto para la bivalirudina como para el abciximab más la heparina, concretamente del 7.7% y 11.4%, respectivamente (P = 0.13). Además, una proporción similar de pacientes a tratamiento con cada uno de estos regímenes reveló un alta reactividad plaquetaria durante la PCI (del 37.6% con la bivalirudina y del 35.0% con el abciximab/heparina; P = 0.53).
Aún así la imagen de los resultados a los 30 días con una alta reactividad al clopidogrel varió notablemente en función de si el régimen antitrombótico adyuvante era bivalirudina o abciximab + heparina. Los pacientes a tratamiento con abciximab arrojaron resultados similares con independencia de la reactividad plaquetaria; sin embargo en aquellos a tratamiento con bivalirudina, la alta reactividad más que cuadruplicó el índice del punto final combinado (gráfico 1).
Gráfico 1. Punto Final Combinado de Eficaciaa a los 30 Días
|
Alta Reactividad |
Reactividad Normal |
CP (IC del 95%) |
Valor P |
Abciximab + Heparina |
9.4% |
6. 7% |
1.4 (0.6-3.5) |
0.43 |
Bivalirudina |
22.0% |
5.0% |
5.4 (2.4-12.1) |
< 0.0001 |
a Muerte, IM recurrente, RVD.
CP: cociente de probabilidades
En el grupo a tratamiento con abciximab + heparina, ninguno de los puntos finales isquémicos individuales varió en función de la reactividad plaquetaria. En cambio, los pacientes a tratamiento con bivalirudina que tenían una alta reactividad plaquetaria tuvieron índices más altos de muerte/IM recurrente (21.1% frente al 5.0%; P < 0.001), cualquier IM recurrente (20.2% frente al 4.4%; P < 0.001) e IM masivo (11.0% frente al 1.7%; P < 0.001) que aquellos que no tenían una reactividad plaquetaria tan alta.
Las hemorragias graves según los criterios del TIMI sobrevinieron sólo a 5 pacientes a tratamiento con abciximab (1.8%) por 1 a tratamiento con bivalirudina (0.3%).
El Abciximab es Un Puente en el ‘Medio Protrombótico’
En comunicación por e-mail mantenida con TCTMD, el Dr. Sibbing dijo que a los investigadores les sorprendió “la enorme diferencia en la alta reactividad plaquetaria de aquellos pacientes a tratamiento con bivalirudina frente al impacto, prácticamente marginal, que ésta tuvo” en el grupo de pacientes a tratamiento con abciximab + heparina. “Cuando analizamos las curvas Kaplan-Meier de ambos grupos, uno podría pensar en una fase vulnerable en aquellos pacientes sometidos a una PCI; una especie de medio pretrombótico,” explicó. “Algo que podría puentearse, de algún modo, con el abciximab pero que, en aquellos pacientes que presentan una alta reactividad plaquetaria y toman bivalirudina, precisa niveles más altos de inhibición del receptor P2Y12 para alcanzar un resultado óptimo.”
Al sopesar los resultados, el Dr. Sibbing dijo que conviene recordar que, en suma, el ISAR-REACT-4 reveló “claramente” el beneficio que ofrece la bivalirudina. “Además, en nuestro subestudio plaquetario vimos el índice más bajo de episodios (5%) de todos los subgrupos en aquellos pacientes sin una alta reactividad plaquetaria que recibieron bivalirudina. De ahí que el fármaco, en absoluto, sea perjudicial en pacientes que han sufrido un NSTEMI pero que podrían necesitar una monitorización más estricta de la función plaquetaria y de la inhibición del receptor P2Y12,” dijo.
La prueba de la función plaquetaria podría identificar a aquellos pacientes a quienes les iría mejor con prasugrel y ticagrelor, sugirió el Dr. Sibbing. “El nivel de inhibición del receptor P2Y12 es de suma importancia, sobre todo en todos aquellos pacientes que han sufrido un STEMI,” advirtió. “Si esto es así, se deduce entonces que la monitorización de la función plaquetaria debería de jugar un papel importante en estos pacientes. Todos los bloqueadores del receptor del P2Y12 tienen ventajas y desventajas. No hay un único fármaco para todos.”
“Yo creo que en el futuro estaremos hablando de tratamientos individualizados basados en las pruebas de la función plaquetaria,” concluyó, añadiendo que dicha evaluación deberá de llevarse a cabo cuando la PCI esté próxima en el tiempo.
Algunas Advertencias
No obstante, el Dr. Gregg, del Centro Médico de la Universidad de Columbia (Nueva York, NY), se mostró escéptico en torno a los resultados en una comunicación por e-mail mantenida con TCTMD. “Son muchas las razones por las que este estudio debería considerarse, en el mejor de los casos, meramente exploratorio, sin modificar la práctica clínica,” subrayó.
Según el Dr. Stone, los índices de episodios isquémicos a los 30 días del ISAR-REACT-4 fueron “prácticamente idénticos”, en torno al 12.8 con el abciximab y al 13.4% con la bivalirudina (P = 0.76). “De ahí que llevar a cabo un análisis de subgrupo a partir de un ensayo negativo que buscó subgrupos positivos no sea lo más apropiado a nivel estadístico. Y aquí lo que tenemos es un subgrupo dentro de otro subrupo, algo, por tanto, limitadísimo.”
“Y lo que es más importante, los subgrupos analizados no son representativos,” dado que sus resultados a los 30 días son mucho mejores que lo visto en todo el estudio, añadió. “No estoy seguro del origen de este sesgo pero plantea dudas preocupantes en torno a todo el subanálisis.”
Los autores reconocen que la cohorte del subestudio plaquetario es de mucho menor riesgo que la población, más extensa, del ISAR-REACT-4. Más allá de esta limitación, “es importante advertir que los datos actuales son observacionales y proceden de un análisis post hoc de un ensayo aleatorizado, por lo que deben de considerarse meros generadores de hipótesis,” advierten el Dr. Sibbing y sus colaboradores, sugiriendo que se lleven a cabo futuras investigaciones sobre nuevos antitrombóticos en pacientes con enfermedad estable de las arterias coronarias sometidos a PCI.
Detalles del Estudio
La función plaquetaria se midió gracias al analizador Multiplate (Verum Diagnostica, Munich, Alemania) con valores de agregación plaquetaria inducida por difosfato de ≥ 468 unidades por minuto, indicativos de alta reactividad. Todos los pacientes recibieron clopidogrel (una dosis de carga de 600-mg y luego 75 mg 2 veces/día durante el resto de la hospitalización hasta transcurridos 3 días, seguida de 75 mg/día durante 12 meses) y aspirina (dosis de carga de 500 mg y luego 100 mg 2 veces/día).
Fuente:
Sibbing D, Bernlochner I, Schulz S, et al. Prognostic value of a high on-clopidogrel treatment platelet reactivity in bivalirudin versus abciximab treated non-ST-segment elevation myocardial infarction patients: ISAR-REACT-4 (Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment-4) platelet substudy. J Am Coll Cardiol. 2012;Epub ahead of print.
Declaraciones:
- Esta investigación está co-financiada por Nycomed Pharma, anterior distribuidor de la bivalirudina en Europa y por una subvención de Deutsches Herzzentrum. Verum Diagnostica suministró gratuitamente parte del material para poder llevar a cabo las pruebas de la función plaquetaria.
- El Dr. Sibbing dijo recibir honorarios como miembro de las juntas asesoras de Eli Lilly y Verum Diagnostica y como conferenciante de AstraZeneca.
- El Dr. Stone dijo haber recibido honorarios como asesor de Abbott Vascular, AstraZeneca, Boston Scientific, Daiichi Sankyo, Eli Lilly, Medtronic, Merck y The Medicines Company.
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Caitlin E. Cox is News Editor of TCTMD and Associate Director, Editorial Content at the Cardiovascular Research Foundation. She produces the…
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