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Los pacientes que se someten a revascularización quirúrgica por isquemia crítica de las extremidades (ICE) no se benefician de una estrategia de ‘reperfusión controlada’ encaminada a minimizar las lesiones por perperfusión, según datos de un ensayo aleatorizado publicado en Internet el pasado 23 de julio de 2013, previo a su edición impresa en Circulation: Cardiovascular Interventions.

Para el ensayo CRAIL, investigadores dirigidos por la Dra. Claudia Heilmann, del Centro Cardíaco de la Universidad de Friburgo (Friburgo, Alemania), aleatorizaron a 174 pacientes con ICE (clase Rutherford IIA-III) de 14 centros a recibir tromboemboelectomía estándar con (n = 88) o sin (n = 86) reperfusión controlada, entre octubre de 2002 y marzo de 2008.

Las Razones para una Reperfusión Controlada

Según los autores, esta téncica adyuvante está diseñada para controlar el flujo, la presión y duración de la reperfusión así como para mejorar la sangre reperfundida con agentes que limiten el daño en los tejidos mediante especies reactivas del oxígeno y ayudar a restaurar la energía celular y el metabolismo de sustratos.

Tras la tromboembolectomía y antes de restaurar el flujo sanguíneo, se conecta una cánula a la línea de flujo sanguíneo de entrada y se mete sangre oxigenada dentro de una bolsa de sangre, donde se mezcla con una solución de reperfusión que contiene 9 compuestos protectores, incluido el agente tampón dihidrógeno fosfato, el carroñero del radical libre allopurinol y el citrato de sodio quelador de calcio, en proporción 6:1.

Luego, esta solución de reperfusión sanguínea se transfiere a una segunda bolsa y la reperfusión se inicia mediante una cánula distal bajo control continuo para mantener una presión maxima de 60 mm Hg. Este procedimiento se repite durante 30 ± 3 minutos. Luego la incisión se cierra y el flujo sanguíneo normal se reestablece

Ningún Indicio de Beneficio

Los índices de supervivencia sin amputación a las 4 semanas (punto final primario de eficacia) fueron, virtualmente, idénticos entre el grupo sometido, solo, cirugía y el grupo reperfundido (82.4% frente al 82.6%; P = 1.00). Además, 15 pacientes de cada grupo (aproximadamente el 17.5%) se sometieron a amputación o fallecieron (8, cada uno, de causas cardiovasculares) durante el primer mes.

También a las 4 semanas, los índices de amputación y muerte se redujeron notablemente en el subgrupo de pacientes con isquemia unilateral, tratamiento por protocolo y revascularización con éxito (n = 104) comparado con la población general del estudio (8% frente al 33%). Incluso cuando el análisis se limitó a pacientes por protocolo, sin embargo, no se observó diferencia alguna entre el grupo sometido, solo, a cirugía y el grupo reperfundido (8.5% frente al 6.7%; P = 0.75).

Al cabo de 1 año, los índices de supervivencia sin amputación fueron similares entre la cirugía y la reperfusión controlada (62.1% frente al 63.1%), no observándose diferencia alguna entre ninguno de los tratamientos por amputación o muerte, ni por las causas de muerte, ni en el análisis por intención de tratar (tabla 1) ni en la cohorte por protocolo.

Tabla 1. Riesgo de Muerte o Amputación al cabo de 1 Año: Reperfusión Controlada frente a Solo Cirugía

Abreviaturas: CRI: cociente de riesgos instantáneos

El análisis de varios subgrupos de pacientes definidos por factores pronósticos, incluidos la edad, el sexo, la duración de la isquemia, la fase Rutherford y el grado de obliteración vascular no reveló diferencia alguna entre los tratamientos en lo que a la supervivencia sin amputación, el tiempo transcurrido hasta la amputación, la longitud de la supervivencia total o el tiempo transcurrido hasta la amputación o la muerte cardíaca se refiere.

En la población de seguridad (definida por isquemia unilaterial, tratamiento por protocolo y revascularización con éxito), los índices de, al menos, 1 episodio adverso grave fueron similares entre el grupo que recibió tratamiento convencional y el que fue reperfundido (26.2% y 25.3%, respectivamente).

El grado de isquemia influyó, notablemente, en los resultados al cabo de 1 año, siendo la supervivencia sin amputación el doble de alta para la isquemia unilateral que para la bilateral (65.7% frente al 27.3%; P = 0.002) y la amputación 2/3 veces menos frecuente (15.4% frente al 45.5%; P = 0.003). En el análisis multivariable de los pacientes con isquemia unilateral, una edad más avanzada (≥ 80 años) predijo una mayor supervivencia sin amputación al cabo de 1 año (CRI 2.06; P = 0.004) si bien las oclusiones localizadas en o debajo de la bifurcación femoral (cada una un CRI 0.48; P = 0.028) tenían menos probabilidades de supervivencia sin amputación al cabo de 1 año que las localizadas centralmente o sobre la bifurcación femoral. La revascularización intraoperatoria con éxito redujo el riesgo de amputación y muerte tras ajustar por factores tales como la edad o el grado de obliteración (CRI 0.49; P = 0.010).

Entender Mejor los Mecanismos podría Mejorar el Tratamiento

“Parece posible que una meticulosa técnica quirúrgica y el marco de un ensayo clínico, en especial, para estos pacientes de emergencias, no deje mucho más margen de mejora para los resultados mediante reperfusión controlada,” afirman la Dra. Heilmann y sus colegas, que añaden que “tenemos que llevar a cabo más investigaciones sobre los mecanismos de las lesiones locales y sistémicas por reperfusión para lograr mejores resultados en estos pacientes tan enfermos.

Traducir Todo esto en Beneficios Clínicos es un Reto

En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Robert A. Kloner, del Hospital Buen Samaritano de Los Angeles (California), dijo que la idea de la reprefusión controlada lleva tiempo siendo controvertida. Por ejemplo, dijo, en la forma de reperfusión ‘intermitente’ (también llamada postcondicionamiento) en el corazón, se ha logrado evitar la arritmia aunque esto arrojó resultados contradictorios en lo que a la reducción del tamaño del infarto se refiere.

Asimismo, el uso de varios químicos para minimizar las lesiones por reperfusión ha tenido resultados desiguales, observó el Dr. Kloner. Por ejemplo, algunos carroñeros de radicales libres han funcionado en modelos experimentales, pero no en ensayos clínicos. Una limitación de este abordaje es que muchos antioxidantes no son capaces de penetrar en la célula, señaló, añadiendo que un nuevo agente experimental llamado Bendavia, capaz de penetrar y proteger la mitocondria, ha resultado prometedor a la hora de reducir el no-reflujo.

Otra posible razón que explicaría este interrumpido relato de intentos por traducir abordajes experimentales de lesiones por reperfusión en beneficios clínicos es que parece necesario que la terapia esté a bordo durante, al menos, parte del período isquémico así como durante la reperfusión, comentó el Dr. Kloner. También advirtió que la hipotermia por un cuadro de IM agudo reduce el tamaño del infarto solo si está presente durante la fase isquémica.

En cuanto a por qué el protocolo del estudio no logró generar un beneficio clínico, el Dr. Kloner sugirió que quizá necesitemos refinar el especial cóctel de agentes o quizá la lesión por reperfusión juegue, sencillamente, un papel más pequeño en el músculo esquelético de la pierna que en el músculo cardíaco.

“No obstante, tras estos resultados, no me emociona mucho avanzar más con este protocolo específico, al menos, en la pierna,” concluyó.

Detalles del Estudio

La isquemia se prolongó por espacio de > 6 horas en el 81% de los pacientes y por espacio de > 24 horas en el 27%. Un total del 88% de la cohorte tenía lesiones clasificadas según la clase Rutherford de tipo IIB o III, y la oclusión se localizó en o sobre la bifurcación femoral en el  63% de estos. La obliteración vascular se debió a embolismos arteriales en el 56% y 11 pacientes debutaron con isquemia aguda bilateral.

Fuente:

Heilmann C, Schmoor C, Siepe M, et al. Controlled reperfusion versus conventional treatment of the acutely ischemic limb: Results of a randomized, open-label, multicenter trial. Circ Cardiovasc Interv. 2013;Epub ahead of print.

Declaraciones:

• Este estudio está financiado por subvenciones del Dr. Franz Köhler Chemie y HP-Medica.
• La Dra. Heilmann no declaró conflicto de interés alguno.
• El Dr. Kloner dijo haber recibido subvenciones para su investigación y ser consultor de Stealth Peptides, fabricante de Bendavia.

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