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Tras una intervención coronaria percutánea (PCI), los afroamericanos son más propensos que los pacientes de raza Blanca a tener una mayor reactividad plaquetaria al tratamiento y peores resultados a corto plazo. Esta desventaja en la reactividad se atribuye, en parte, a una mayor prevalencia de una variación genética que afecta a la activación del clopidogrel, si bien la ‘raza,’ que viene a sumarse a otros factores tales como factores genéticos, clínicos y del estilo de vida, también juega un papel importante a este respecto.

Los hallazgos se publicaron en Internet el pasado 28 de mayo de 2013, previo a su edición impresa en el American Heart Journal.

Investigadores dirigidos por el Dr. Ron Waksman, del Centro Hospitalario MedStar Washington (Washington, DC), evaluaron, en su hospital, la reactividad plaquetaria al tratamiento de 289 pacientes consecutivos, que se sometieron a una PCI voluntaria o urgente y que se inscribieron en un registro prospectivo.  Se realizó una evaluación de la función plaquetaria 6-24 horas después de la intervención usando la prueba VerifyNow P2Y12 y aspirina (Accumetrics; San Diego, CA) y mediante un análisis de fosforilación de fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP) (citómetro de flujo FACSCalibur, BD Biosciences; San Jose, CA). También se buscó en los pacientes presencia del alelo de pérdida de función CYP2C19*2, que reduce la disponibilidad del metabolito activo del clopidogrel.

Casi la Mitad de los Afroamericanos son Portadores de un Alelo de Pérdida de Función

Entre los afroamericanos, que son el 21% de la población del estudio  (n = 61), el 38% eran portadores de 1 alelo CYP2C19*2 y el 5% de 2 de estos alelos, mientras entre los pacientes de raza blanca (n = 228), el 26% eran heterocigotos y el 2% homocigotos en lo que al alelo *2 se refiere. Debido a la escasa prevalencia de alelos *2, los investigadores dividieron a los pacientes en portadores *2 frente a no portadores, siendo los pacientes afroamericanos más propensos que aquellos de raza blanca a ser portadores (43% frente al 29%; P = 0.04).

Tras una carga de clopidogrel, los afroamericanos arrojaron una reactividad plaquetaria residual media más alta que los blancos tanto para las unidades de reacción VerifyNow P2Y12 (PRU; 207 ± 110 frente a 160 ± 102; P = 0.002) como para el índice de reactividad plaquetaria VASP (PRI; 49 ± 26 frente a 38 ± 26; P = 0.004). Los afroamericanos tuvieron, además, índices más altos de alta reactividad plaquetaria al tratamiento cuando se utilizaron puntos de corte convencionales para ambas pruebas (tabla 1).

Tabla 1. Alta Reactividad Plaquetaria al Tratamiento por Raza

Por otro lado, las unidades medias de respuesta a VerifyNow aspirina (ARU) así como los indies de ARU ≥ 550 fueron similares entre una y otra raza.

Se observó una interacción gen-dosis entre la reactividad plaquetaria y el estado del portador del alelo *2, que arroó valores PRU que aumentaron parejos al número de alelos de pérdida de función tanto en afroamericanos (P < 0.03) como en blancos (P < 0.006).

En el análisis de regresión logística, la raza afroamerican y el estatus CYP2C19*2 tuvieron efectos independientes sobre el valor PRU (P = 0.007 and P = 0.0003, respectively) y PRI (P = 0.008 y P = 0.02, respectivamente), no observándose interacción alfuna entre ambos factores.

El Gen y la ‘Raza’, Predictores Independientes de Alta Reactividad

El análisis multivariado identificó correlatos de alta reactividad plaquetaria al tratamiento para PRU ≥ 280:

• Raza afroamericana (cociente de probabilidades-CP 2.03; IC del 95% 1.08-3.81)
• Portador del alelo CYP2C19*2 (CP 2.07; IC del 95% 1.22-3.53)
• Edad (CP 1.03; IC del 95% 1.01-1.06)
• así como para VASP PRI > 50%:
• Raza afroamericana (CP 2.25; IC del 95% 1.18-4.26)
• Carga de Clopidogrel (CP 2.21; IC del 95% 1.27-3.85)
• IMC (CP 1.05; IC del 95% 1.01-1.10)

Al año de seguimiento, los afroamericanos tenían un índice cuatro veces mayor de MACE, del compuesto de muerte, de IM con onda Q y de revascularización de la lesión diana (RLD) que los pacientes de raza blanca (12.5% frente al 3.2%; P = 0.03), condicionado por índices más altos de revascularización (12.8% frente al 1.9%; P = 0.009) e IM (7.7% frente al 0.6%; P = 0.03). Según los autores, hubo muy pocos episodios isquémicos atribuibles a la reactividad plaquetaria, tales como IM o trombosis del stent, como para poder realizar un análisis significativo basado en la raza o la genetica.

En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Paul A. Gurbel, del Hospital Sinaí de Baltimore (Baltimore, MD), dijo que el estudio era “provocador,” aunque también apuntó varias cuestiones que llaman a la cautela a la hora de interpretar los resultados. Por ejemplo, dijo, la frecuencia del alelo de pérdida de función CYP2C19*2 observada en pacientes afroamericanos es más alta que lo descrito con anterioridad y podría ser una anomalía debida a las cifras tan pequeñas del registro.

Otra fuente de incertidumbre, dijo, es que las muestras sanguíneas utilizadas para determinar la reactividad plaquetaria se extrajeron durante un período de 18 horas que siguió a la PCI, durante el cual cabía esperar que la reacividad descendiese. De ahí que, cualquier discrepancia en el timing de la recogida de muestras entre blancos y afroamericanos podría, potencialmente, haber distorsionado los hallazgos en lo que a las diferencias de la reactividad plaquetaria se refiere.

Y quizá lo que es más importante, dijo, los investigadores no consiguieron saber si los pacientes afroamericanos y de raza blanca seguían su regimen antiplaquetario con la misma adherencia. La cuestión cobra mayor importancia a la luz de la enorme diferencia observada entre los índices MACE de uno y otro grupo, añadió.

Teniendo en cuenta que el genotipo CYP2C19*2 es solo el 12% de la variabilidad de la respuesta al clopidogrel (Shuldiner AR, et al. JAMA 2009;302;849-857), los autores reconocen que la “mayoría de factores, tanto genéticos como no genéticos, que influyen en la respuesta al clopidogrel siguen siendo una incognita.”

El Dr. Gurbel también apuntó a otros contribuyentes biológicos a resultados adversos tras la implantación de un stent, citando un estudio preliminar que reveló una mayor fortaleza de un coágulo plaquetario-fibrina y, por ende, una mayor trombogeneidad entre los afroamericanos, en especial, en las mujeres (Gurbel PA, et al. Blood Coagulation and Fibrinolysis. 2008;19:268-275).

¿A Favor de la Prueba de la Función Plaquetaria?

El estudio, una vez más, se plantea la adecuidad de un abordaje ‘talla única’ en lo que al tratamiento antiplaquetario se refiere, aseguró el Dr. Gurbel. “Estos datos sugieren que si damos a pacientes consecutivos la misma dosis de clopidogrel, tendremos a mucha gente con una alta reactividad al tratamiento. Hemos de poner atención en cada paciente y ahora tenemos la raza afroamericana como otro factor de riesgo para una mala respuesta.

“Deberíamos de hace cálculos y mediciones a fin de asegurarnos de que el regimen antiplaquetario ofrece un adecuado efecto farmacodinámico,” afirmó el Dr. Gurbel, especialmente tras una compleja intervención de stent. En particular, en pacientes víctimas de un síndrome coronario agudo (SCA), “antes de que se vayan a sus casas, deberíamos de asergurarnos de que su función plaquetaria ha sido, convenientemente, inhibida,” añadió.

Los autores concluyen que “a la luz de la rápidamente cambiante farmacoterapia tanto para tratamientos PCI agudos como a largo plazo, deberíamos de tener en cuenta lo importante que es realizar una adecuada selección de agentes antiplaquetarios entre la población afroamericana de mayor riesgo de desarrollar complicaciones isquémicas.”

Detalles del Estudio

Todos los pacientes recibieron una dosis de carga de clopidogrel de 600 mg, al menos, 6 horas antes, o una dosis de mantenimiento de 75 mg durante, como mínimo, 5 días antes, de la prueba de la reactividad plaquetaria. Además, los pacientes recibieron 325 mg de aspirina 6-24 horas antes de la prueba. Tras la PCI, se prescribió aspirina, indefinidamente, y clopidogrel durante, al menos, 1 mes a aquellos que recibieron un stent de metal desnudo (SMD) para su PCI voluntaria y, durante 12 meses, para aquellos en quienes se implantó un stent liberador de fármacos (SLF) así como a todos los pacientes víctimas de un SCA (síndrome coronario agudo).

Declaraciones:

• Este estudio no contiene información alfuna sobre posibles conflictos de interés.
• El Dr. Gurbel dijo mantener relaciones con diferentes compañías farmacéuticas.

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