Los Ensayos de Denervación Renal Han Sido Víctimas de Sesgos Involuntarios

Un nuevo análisis de los ensayos de denervación renal confirma lo que muchos expertos de este campo llevan años sospechando, que los diseños del ensayo más resistentes al sesgo, como por ejemplo, la naturaleza de ciegos y controles simulados, arrojarán muchos menos descensos de la presión arterial. De ahí que la realización de estudios no ciegos no haya logrado ofrecer información útil desperdiciando valiosos recursos en la investigación, sostiene un investigador.

Los hallazgos tienen implicaciones para el diseño de futuros ensayos sobre esta cuestión, que sufrió un golpe importante con el fracaso del SYMPLICITY HTN-3.

“La horrible verdad es que incorporar, solo, un grupo de control aleatorizado, sin la naturaleza de ciego, es prácticamente inútil,” tal y como aseguró el autor del estudio Dr. Darrel Francis, del Imperial College de Londres a TCTMD en comunicación mantenida por email. “Y esto es así porque buena parte del sesgo que se aprecia en estos ensayos procedió de pacientes que cambiaron la adherencia a su medicación o de médicos que hicieron mediciones de forma sesgada. En ensayos aleatorizados pero sin la naturaleza de ciegos, esto siguió sucediendo.”

Los datos no ciegos nunca deberían de aceptarse al pie de la letra, dijo, porque en el caso de la denervación renal “estuvieron todo lo equivocados que podían estarlo.” El intento de ahorrar costes realizando ensayos no ciegos ha provocado una pérdida colosal de recursos en investigación.”

Los estudios preliminares de la denervación renal basada en catéter sugirieron que grandes descensos de presión arterial, de hasta casi 59 mm Hg, eran posibles, fomentando el desarrollo de numerosos dispositivos antes de completar ensayos ciegos aleatorizados. Este entusiasmo se vio interrumpido, no obstante, después de que el SYMPLICITY HTN-3 no lograra confirmar que la denervación renal es superior a un procedimiento simulado, obligando a los fabricantes a reconsiderar sus posturas.

Debido al gran número de estudios sobre denervación renal que existen, es posible explorar los nexos entre diseño del estudio y resultados de presión arterial, lo que ha llevado a Francis y a sus colegas a cuantificar el impacto que ejercen tres importantes sesgos sobre los resultados de estudios sobre la denervación renal. Estos son dichos tipos de sesgo:

Regresión estadística a la media: Está provocado por una cierta tendencia a seleccionar pacientes para estudios de nuevos tratamientos de la hipertensión cuando las presiones arteriales de dichos pacientes en el momento de la inscripción son más altas que sus medias individuales a largo plazo. Un grupo de control protege frente a este tipo de sesgo.

Manejo de datos asimétricos: Éste es el resultado de médicos midiendo los niveles de presión arterial después de que una intervención que se creía eficaz al no revelar la lectura inicial cambio alguno. Ocultar a los médicos la asignación del tratamiento o retirarlos del proceso de recopilado de datos evita este sesgo.

Factor de confusión o efecto de no denervación: Este sobreviene cuando la verdadera presión arterial baja o dicha bajada está provocada por algo ajeno a la intervención, como por ejemplo, a un aumento de la adherencia farmacológica o bien al efecto placebo.

Este análisis, publicado en el número de enero de 2016 de Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, incluyó 148 estudios que inscribieron, al menos, 5 pacientes: 140 no aleatorizados, 6 aleatorizados pero de etiqueta abierta y 2 aleatorizados y ciegos.

Los investigadores descubrieron que el diseño de ensayo se asociaba a la magnitud del efecto descrito (P < .001).

Los descensos de la presión arterial sistólica en consulta fueron de 23.6 y 29.1 mm Hg en ensayos no aleatorizados y aleatorizados excepto en estudios de etiqueta abierta, respectivamente.

Este descenso en la presión arterial ambulatoria fue menor (11.2 mm Hg) en estudios sin la naturaleza de ciegos.

En los ensayos ciegos, no se observó descenso importante alguno en los niveles de presión arterial sistólica tras la intervención de denervación.

Cuando se analizó la influencia del sesgo, la regresión estadística a la media no influyó (P = .71) en los descensos de los niveles de presión arterial. No obstante, el manejo de datos asimétricos contribuyó a un descenso de 10.8-mm Hg de la presión arterial descrita y el factor de confusión o el efecto de no denervación contribuyó en 8.3 mm Hg a los descensos descritos (P < .0001 para ambos).

“Estos datos indican que a pesar del esfuerzo extra hecho, instituir la naturaleza de ciego en un ensayo quizá sea crucial si queremos cuantificar, de manera fidedigna, la magnitud del efecto de la intervención,” aseguran los autores. “Este principio probablemente se mantenga para todos los tratamientos de la hipertensión con dispositivos.”

El autor del estudio, Dr. James Howard, también del Imperial College de Londres dijo a TCTMD en comunicación por email que “el verdadero valor de la aventura que es la denervación renal es enseñar a nuestra generación de cardiólogos que médicos honestos haciendo mediciones objetivas pueden introducir un sesgo enorme. Esta es la vieja lección que nos deja el mundo farmacéutico y que hemos de volver a aprender en el mundo de los dispositivos, que la inquebrantable confianza en la honestidad propia de uno mismo no evita que generemos un resultado totalmente sesgado y no representativo.”

Se Siguen Necesitando Opciones No Farmacológicas para el Manejo de la Hipertensión

Comentando el estudio, el Dr. Ajay J. Kirtane, del Hospital Presbiteriano de Nueva York/Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia ( Nueva York, NY), dijo que “aunque algunas de las conclusiones extraídas sobre la cuantificación de sesgos individuales podría ser limitadas (tal y como sostienen los propios autores), el énfasis sobre las mediciones de los valores de presión arterial ambulatoria y los diseños ciegos de los estudios/las valoraciones de punto final son importantes lecciones que aprender.”

Los hallazgos, dijo a TCTMD en comunicación por email, “otorgan credibilidad a los diseños de varios importantes ensayos en curso en el tratamiento de la hipertensión con dispositivos.”

Dijo que la medicación no es la mejor forma de abordar el manejo de la hipertensión arterial en todos los pacientes.

“Aunque en la profesión médica somos muy propensos a prescribir fármacos, si les preguntamos a los pacientes qué les parece esto (y si tendrían en cuenta otras opciones distintas de tomar pastillas a diario) no cabe ninguna duda de que avalarían el uso de otros tratamientos,” dijo Kirtane. “Éste es un hecho muy importante que hemos de poner aquí de manifiesto para cuando tengamos en cuenta futuros tratamientos de la hipertensión basados en el uso de dispositivos.”

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Fuente:
Howard JP, Shun-Shin MJ, Hartley A, et al. Quantifying the 3 biases that lead to unintentional overestimation of the blood pressure-lowering effect of renal denervation. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2016;Epub ahead of print.

Declaraciones:

• Francis dijo haber sido consultor de Medtronic.
• Kirtane dijo haber recibido subvenciones institucionales para su investigación de Abbott Vascular, Abiomed, Boston Scientific, Eli Lilly, Medtronic, St. Jude Medical y Vascular Dynamics.
• Howard no declaró conflicto de interés alguno.

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