Mejor Respuesta al Clopidogrel a Mayores Niveles de Tabaquismo

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A mayores niveles de tabaquismo, major respuesta al clopidogrel en pacientes diabéticos a tratamiento antiplaquetario doble tras una intervención coronaria percutánea (PCI), según los resultados de un estudio farmacodinámico publicado en el número de marzo de 2012 de JACC: Cardiovascular Interventions.

El tabaquismo es un conocido inductor de la enzima CYP1A2, responsable del paso inicial en la conversión del clopidogrel a su metabolito activo; estudios anteriores han asociado el tabaquismo a una mayor inhibición plaquetaria.

Investigadores dirigidos por el Dr. Dominick J. Angiolillo, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Florida (Jacksonville, FL), analizaron los niveles de cotinina en 134 diabéticos tipo 2 que se sometieron a una PCI y estaban a tratamiento antiplaquetario doble. Los pacientes fueron estratificados por estado de tabaquismo (no fumador, moderado y fumador habitual) y la función plaquetaria se valoró atendiendo a varios indicadores para medir la presencia del efecto dosis-respuesta entre el tabaquismo y el clopidogrel.

Según la estratificaron los niveles de cotinina, alrededor de la 1/3 parte de los pacientes (37%) eran fumadores en activo y la mayoría pertenecía a la categoría de no fumador:

• No Fumador: n = 85 (< 3 ng/mL de cotinina)
• Fumador Moderado: n = 27 (3-199 ng/mL)
• Fumador Habitual: n = 22 (≥ 200 ng/mL)

Se Observa una Curva Dosis-Respuesta

Los niveles de cotinina en suero se asociaron inversamente a los niveles de reactividad plaquetaria al tratamiento. Sobre todo, en la agregometría por transmitancia de luz (ATL), los niveles más bajos de cotinina se asociaron a una mayor agregometría plaquetaria maximal (MPA) en respuesta tanto a 5 µmol/L ADP como a 20 µmol/L ADP (P < 0.001 para cada tendencia). Asimismo, la agregación plaquetaria tardía (LPA) descendió con niveles más altos de cotinina a LTA 5 µmol/L y 20 µmol/L ADP (P < 0.001 para cada tendencia).

Entre tanto, en la prueba VerifyNow (Accumetrics, San Diego, CA), las unidades de reacción P2Y12 (PRU) también descendieron a mayores niveles de cotinina (P < 0.0001 para la tendencia), mientras la inhibición de la agregación plaquetaria (IAP) aumentó con concentraciones más altas de cotinina (P = 0.002 para la tendencia). Además, los valores del índice de reactividad P2Y12 (PRI) en la prueba de fosfoproteína estimulada por vasodilatadores descendió con niveles más altos de cotinina (P = 0.001 para la tendencia).

La prevalencia general de una alta reactividad plaquetaria al tratamiento varió en función de las definiciones utilizadas para cada método de medición:

• MPA: 69% (20 µmol/L ADP); 39% (5 µmol/L ADP)
• PRU: 48%
• IAP: 67%
• PRI: 73%

Según todos los indicadores, los niveles más altos de cotinina en suero se asociaron a índices más bajos de alta reactividad plaquetaria (todos los valores P para la tendencia):

• MPA: P < 0.0001 (20 µmol/L ADP); P < 0.0001 (5 µmol/L ADP)
• PRU: P = 0.001
• IAP: P = 0.004
• PRI: P = 0.02

En el análisis multivariable, tanto los fumadores moderados como los habituales fueron menos propensos a tener una mayor reactividad plaquetaria que los no fumadores, en casi todos los indicadores (gráfico 1).

Gráfico 1. Probabilidad de Alta Reactividad Plaquetaria por Estatus de Fumador

 

“Que sepamos, la presente investigación es el primer estudio farmacodinámico que examina y demuestra la presencia de un efecto dosis-respuesta al tabaquismo sobre los efectos de clopidogrel, utilizando un indicador más objetivo para cuantificar el tabaquismo de cigarrillos determinado mediante los niveles de cotinina en suero,” explican los autores.

Citan varios factores que podrían contribuir a la “paradoja del fumador,” incluido el hecho de que la actividad CYP1A2 se sabe que aumenta en proporción al número de cigarrillos fumados cada día, “lo cual podría explicar el efecto dosis-respuesta observado en nuestro estudio.” Además, los fumadores tienen una densidad P2Y12  en la superficie plaquetaria más alta, lo que les hace correr mayor riesgo de sufrir episodios isquémicos recurrentes que, hasta cierto punto, pueden suprimirse gracias al clopidogrel.

Según el Dr. Eric R. Bates, del Centro Médico de la Universidad de Michigan (Ann Arbor, MI), los datos coinciden con observaciones anteriores. “Yo diría que los resultados, probablemente, son auténticos,” dijo a TCTMD en una entrevista telefónica. “Lo mejor es que calcularon los niveles de cotinina y obtuvieron una curva dosis-respuesta.”

Los Resultados Mejoraron en los Diabéticos

Añadió que estudiar a los diabéticos ayudó. “Fue algo extraordinario porque se estudió en diabéticos, que automáticamente tienen problemas a la hora de responder al clopidogrel,” aseguró el Dr. Bates. “Estudiar a aquellos pacientes que responden peor es la forma más sencilla de ver si se induce algún tipo de respuesta. Es posible que no diabéticos no se hubiese obtenido un resultado tan bueno.”

El Dr. Bates advirtió que el tabaquismo es sólo uno de los muchos factores que influyen en la respuesta al clopidogrel. “Hay muchas interacciones farmacológicas,” dijo. “El problema es que muchas cosas distintas las que pueden terminar por influir en el resultado final de un paciente dado: diabetes, bloqueadores del canal de calcio, tabaquismo, estatinas, obesidad, insuficiencia renal. Es un equilibrio de todos estos pros y contras.”

Según los autores, los hallazgos podrían ofrecer orientación para fumadores con aterosclersosis que sólo precisan un único fármaco antiplaquetario. “Podría argumentarse que la aspirina ofrece menos protección antitrombótica que el clopidogrel…de hecho, dada la mayor densidad de los receptores P2Y12 entre los fumadores, el clopidogrel podría ser un inhibidor plaquetario más eficicente,” advierten.

El Clopidogrel es ‘Inferior a Nivel Farmacodinámico’ a los Nuevos Fármacos

No obstante, al Dr. Bates no le convenció esta línea de pensamiento y abogó por un buen argumento “más academicista” al respecto. “Ahora, debido a los costes, los pacientes reciben aspirina como primer fármaco a menos que sean intolerantes a la aspirina, y los pacientes que han sufrido un SCA (síndrome coronario agudo) o llevan un stent se supone que reciben ambos fármacos antiplaquetarios,” subrayó.

El Dr. Bates destacó, no obstante, que las limitaciones metabólicas del clopidogrel no se aplican a los últimos fármacos antiplaquetarios. “Estos datos sólo indican la inferioridad farmacodinámica del clopidogrel frente al prasugrel y al ticagrelor, si bien el impacto clínico no está del todo claro,” concluyó, añadiendo que sobre todo, el estudio no debería de interpretarse como un espaldarazo al tabaquismo. “No nos interesa decirle a la gente que han de fumar para mejorar su respuesta al clopidogrel. Lo mejor es que cambien al prasugrel o al ticagrelor.”

 

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Fuente:
Ueno M, Ferreiro JL, Desai B, et al. Cigarette smoking is associated with a dose-response effect in clopidogrel-treated patients with diabetes mellitus and coronary artery disease: Results of a pharmacodynamic study. J Am Coll Cardiol Intv. 2012;5:293-300.

 

Disclosures:

• El Dr. Angiolillo dijo haber recibido honorarios por su labor como conferenciante, así como remuneraciones, subvenciones para su investigación y financiación de varias compañías farmacéuticas.
• El Dr. Bates dijo ser miembro de las juntas asesoras de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb/Sanofi-Aventis y Daiichi-Sankyo/Eli Lilly.

 

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