PARADOX Publicado: La Paradoja del Fumador se observa con el Clopidogrel pero No con el Prasugrel
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Fumar cigarillos parece atenuar el efecto antiplaquetario del clopidogrel, pero no del prasugrel, según un estudio de pacientes con enfermedad arterial coronaria (EAC) publicado en Internet el pasado 24 de abril de 2013, previo a su edición impresa en el Journal of the American College of Cardiology. El prasugrel, en cambio, es, en líneas generales, más potente, con independencia del estado de tabaquismo.
Los hallazgos del estudio PARADOX se presentaron por primera vez en el simposio científico de Terapéutica Cardiovascular Transcatéter celebrado en Miami Beach (Florida).
El Dr. Paul A. Gurbel, del Hospital Sinaí de Baltimore (Baltimore, MD) y sus colegas aleatorizaron a 110 pacientes (n = 56 no fumadores y 54 fumadores), de forma doble ciega, a recibir un régimen durante 10 días de clopidogrel 75 mg o prasugrel 10 mg. Luego los pacientes cruzaron a la otra medicación tras un período de lavado de 14 días.
Para las comparativas primarias, la función plaquetaria se calculó mediante la prueba VerifyNow P2Y12 (Accumetrics, San Diego, CA).
Con el clopidogrel, la inhibición descrita por el dispositivo de la agregación plaquetaria solía ser menor en los no fumadores que en los fumadores (punto final coprimario; diferencia media del tratamiento mediante el método de cuadrados mínimos- LSMTD del 7.7%; P = 0.062). Otros abordajes para cuantificar la función plaquetaria también revelaron una cierta desventaja para los no fumadores frente a los fumadores, incluida la inhibición calculada de la agregación plaquetaria, las unidades de reacción P2Y12 (PRU), la fosforilzación de fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP; BioCytex, Marsella, Francia) y el índice de reactividad plaquetaria (P = 0.043, 0.005 y 0.042, respectivamente).
Entre los fumadores, la inhibición Among smokers, device-reported inhibition was lower with clopidogrel vs. prasugrel (coprimary endpoint; LSMTD of 31.8%; P < 0.0001).
Por otro lado, con el prasugrel, la inhibición descrita por el dispositivo fue similar entre no fumadores y fumadores (LSMTD del 4.8%; P = 0.244). Los valores PRU dentro de esta cohorte fueron numéricamente, aunque no significativamente, más bajos para los fumadores que para los no fumadores (LSMTD de -21.2; P = 0.0924).
‘Tenemos que Usar los Datos que Tenemos’
En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Gurbel dijo que los efectos farmacodinámicos y farmacocinéticos que tiene fumar sobre el clopidogrel podrían tener consecuencias en el mundo real. Una investigación anterior ha revelado un aumento del riesgo de episodios isquémicos del 4% por cada 10 unidades más PRU, advirtió, señalando que en el presente estudio, la diferencia fue de 36 PRU.
“PARADOX debería de dejar a un lado la posible interacción tabaquismo/clopidogrel,” comentó el Dr. Gubel. “A nivel farmacodinámico no debería de haber ninguna duda al respecto. A nivel clínico ya es otra cuestión, si bien tenemos evidencias de estudios que analizaron la aspirina administrada con y sin clopidogrel, y el beneficio del clopidogrel se observó en aquellos pacientes que eran fumadores.”
El mecanismo exacto sigue sin estar claro, subrayó el Dr. Gubel, que sugirió que la inducción de CYP1A2 y CYP2B6 tras fumar un cigarillo, que aumenta el metabolito activo del clopidogrel, podría jugar un papel crucial.
En cuanto a si estos hallazgos deberían, o no, de influir, a la hora de optar por clopidogrel o prasugrel, el Dr. Gurbel dijo que el “efecto del clopidogrel se ve comprometido por múltiples influencias, siendo el estado del tabaquismo una de dichas influencias. Así que sí, es posible que los médicos cuyos pacientes son de alto riesgo, precisan un inhibidor de P2Y12 y no son fumadores, utilicen un fármaco más potente y predecible como el prasugrel.”
A pesar de ser conscientes de la paradoja del fumador, “creo que muchos médicos, entre los que me incluyo, seguimos preguntándonos cuál es la revelancia clínica que esto puede tener. Sea como fuere, tenemos que usar los datos que tenemos para tratar a nuestros pacientes,” concluyó el Dr. Gybel, que predijo que un ensayo aleatorizado sobre esta cuestión es poco probable.
Los Hallazgos podrían No tener Utilidad Clínica
No obstante, ni al Dr. Neal S. Kleiman, del Centro Cardiovascular Metodista DeBakey (Houston, TX) ni al Dr. Kishore J. Harjai, del Centro Médico de la Universidad de Columbia (Nueva York, NY) les convenció la existencia de la paradoja del fumador. both remained unconvinced of the paradox’s existence.
En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Kleiman dijo que el fenómeno “se ha venido observando en algunos ensayos clínicos, no en todos. Básicamente, la cuestión es que el nexo se confunde por las diferencias existentes entre fumadores y no fumadores.”
PARADOX ofrece información útil sobre el mecanismo, especialmente que el CYP2C19 no es la única influencia sobre el metabolismo del clopidogrel, advirtió. “Y parece que llevaro a cabo un ensayo meticuloso. La duda es qué hacemos, ahora, con todo esto. No podemos decirle a la gente que fume porque así tendrán mejores opciones a la hora de recibir tratamiento. Lo que cuenta en la vida es la probabilidad total de padecer la enfermedad, no de lo bien que pueda, o no, tratarse dicha patología.”
El Dr. Harjai, entre tanto, dijo que parte de esta dificultad está en la propia población estudiada. El síndrome coronario agudo (SCA), como indicación aprobada para el prasugrel, es mucho más importante para esta cuestión que le enfermedad arterial coronaria (EAC), afirmó.
Cabe destacar que los hallazgos del PARADOX no absuelven al prasugrel, ya que la diferencia en las PRU por estado del tabaquismo para el prasugrel tienen una importancia límite “probablemente por un inadecuado tamaño de la muestra, tal y como reconocieron los autores,” dijo a TCTMD en comunicación mantenida por e-mail. “En segundo lugar, el grado de atenuación de la inhibición plaquetaria…para el clopidogrel entre los no fumadores fue solo del 8%, muy por debajo del 15% que los investigadores asumieron en sus cálculos del poder estadístico.
“Aunque interesante desde un punto de vista mecanístico, no estoy seguro de que estos hallazgos tengan ninguna utilidad clínica,” continuó el Dr. Harjai
En entrevista telefónica de seguimiento, aseguró, “la cuestión es que en pacientes con enfermedad coronaria estable, estas cifras no tienen ningún valor y que la población relevante es aquella cuyos pacientes víctimas de SCA; todo lo cual ya ha sido estudiado en los ensayos TRITON, TRILOGY y PLATO. Estudios que, para mí, ya zanjaron la cuestión en su día.”
El Dr. Harjai concluyó que “a la luz de estos 3 estudios a gran escala, me inclino a pensar que la importancia clínica de la paradoja del fumador es bastante poca.”
Fuente:
Gurbel PA, Bliden KP, Logan DK, et al. The influence of smoking status on the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel and prasugrel: The PARADOX study. J Am Coll Cardiol. 2013;Epub ahead of print.
Declaraciones:
- Este estudio está financiado por Daiichi-Sankyo y Eli Lilly.
- El Dr. Gurbel dijo mantener relaciones con varias compañías farmacéuticas.
- El Dr. Kleiman dijo haber sido consulto de AstraZeneca y Eli Lilly.
- El Dr. Harjai no declaró conflicto de interés alguno.
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Caitlin E. Cox is News Editor of TCTMD and Associate Director, Editorial Content at the Cardiovascular Research Foundation. She produces the…
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