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Aún excluyendo muchos factores conocidos que influyen en la eficacia del clopidogrel, hay mucha variabilidad tanto en la activación del fármaco como en su efecto antiplaquetario, según un estudio publicado en Internet el pasado 16 de enero de 2013, previo a su edición impresa en el Journal of the American College of Cardiology. Identificar las fuentes desconocidas de esta inconsistencia podría ayudar al manejo de los pacientes.

Investigadores dirigidos por el Dr. Andrew L. Frelinger III, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Harvard (Boston, MA), administraron 75 mg/día de clopidogrel durante 9 días a 160 sujetos sanos. Ninguno presentaba polimorfismos de CYP2C19 que influyeran en el metabolismo del clopidogrel y todos fueron confinados a una clínica y estuvieron a dieta estádar, sin nicotina durante 6 semanas, con fármacos recetados durante 4 semanas, con fármacos sin receta médica durante 2 semanas y sin probar la cafeína ni el alcohol durante 72 horas.

El análisis multivariado controló por factores demográficos, hematológicos y genéticos que sirvieron de predictores independientes de la farmacocinética del clopidogrel. Estos factores, asociados a la edad y al peso, representaron solo el 18% de la variación observada en el metabolito activo del clopidogrel y el 16% de la disparidad observada en la concentración plasmática máxima. Lo cual dejó un 82% de la variación con ambos parámetros sin explicación.

Amplio Rango de Resultados Farmacocinéticos y Farmacodinámicos

Al acabar el régimen de clopidogrel, la exposición al metabolito activo del fármaco varió notablemente. Los valores para el área bajo la curva (AUC; media 41.3 ± 14.0 ng/hr/mL) y la concentración plasmática máxima (media 39.6 ± 15.9 ng/mL) revelaron una diferencia de casi 3 veces en el 10º y 90º percentiles. Los coeficientes de variación para ambos indicadores fueron del 34% y 40%, respectivamente.

En el análisis farmacodinámico, los valores medios de la función plaquetaria también variaron notablemente en cada prueba utilizada. Los coeficientes de variación fueron los siguientes:

• 37% para la fosfoproteína estimulada por vasodilatadores (VASP; BioCytex, Marsella, Francia) índice de reactividad plaquetaria
• 53% para la prueba VerifyNow (VerifyNow, Accumetrics, San Diego, CA) unidades de reacción P2Y12
• 37% para la agregación plaquetaria máxima con 5 µM de agregometría por transmisión de luz (LTA) estimulada por ADP (LTA) y 32% para la agregación plaquetaria máxima con 20 µM de LTA por ADP

Utilizando puntos de corte de consenso para estas pruebas, el 45% de los sujetos presentaban una alta reactividad plaquetaria al tratamiento en, como mínimo, un criterio.

La edad del paciente y el peso basal se asociaron al nivel del metabolito activo del clopidogrel (AUC 0.0639; P = 0.0019 y AUC 0.0625; P = 0.0022, respectivamente), si bien ambos factores, juntos, representaron solo el 5% al 6% de la diferencia observada entre los sujetos. El sexo, el recuento plaquetario y los polimorfismos de los genes CYPC3A5, ABCB1 y PON1 no influyeron significativamente en la farmacocinética del clopidogrel.

Sin Influencia Genética

Los modelos para la farmacodinámica, entre tanto, confirmaron que la reactividad plaquetaria medida mediante VASP se vio influida, en mayor medida, por los niveles del metabolito activo del clopidogrel y en menor medida por el recuento plaquetario y la reactividad al pretratamiento. Los polimorfismos geneticos no influyeron en modo alguno.

La reactividad plaquetaria en las pruebas VerifyNow y LTA, por otro lado, se asoció no solo a la AUC y a la concentración plasmática máxima del metabolito activo del clopidogrel sino también a la reactividad plaquetaria VASP al pretratamiento, al hematocrito y al sexo. En lo que respecta a la prueba VerifyNow, los factores influyentes fueron la edad, los parámetros del metabolito activo del clopidogrel, el hematocrito y el pretratamiento VASP y la reactivida plaquetaria VerifyNow. Juntos explicaron el 65% de la variación observada en los resultados.

Los autores advierten que la significativa variabilidad en la respuesta al clopidogrel observada en voluntarios sanos probablemente fuese mayor en pacientes con plaquetas activadas por ACS o comorbilidades tales como la diabetes.

‘Desconocidos Factores Desconocidos Unknown Unknowns’

En entrevista telefónica con TCTMD, el coautor del estudio, Dr. Deepak L. Bhatt, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Boston, MA), dijo que, se sabe, que la singular contribución del estudio es su demostración de alta variabilidad en la respuesta al clopidogrel tras eliminar los principales factores que, se saben, le afectan.

“Si crees que esta variabilidad es mala y te preocupan cuestiones tales como la genética o los inhibidores de la bomba de protones (PPI) o que el tabaco influya en los niveles de clopidogrel, entonces vas a tener que preocuparte mucho más porque hay muchos factores de los que no sabemos casi nada,” dijo.

“Los hallazgos probablemente explican por qué hay tanta discordancia en este campo, en el que algunos estudios aseguran que el genotipo o los PPI, por ejemplo, son importantes y otros no lo son,” continuo el Dr. Bhatt. “Eso es porque cuando analizas cualquiera de estos factores por separado, ves que es como una gota en un estanque. Importa pero no tanto. Y hay otras muchas cuestiones que no podemos medir y que, sin embargo, importan tanto o más.”

En base a estos resultados de los primeros estudios integrales del genoma realizados, el Dr. Bhatt restó importancia al hecho de que todavía están por descubrir importantes polimorfismos geneticos que influyen en el clopidogrel.

Las Razones que Justifican cada Prueba No Determinadas

Entre tanto, los autores cuesionan la advertencia de ‘riesgo extremo’ de la Administración para el Control de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA) de que, en lo que al CYP2C19 se refiere, las terapias alternativas deberían de considerarse ‘malos metabolizadores’ del clopidogrel. De hecho, aseguran, la amplia variabilidad observada en la respuesta al clopidogrel con independencia de la genetica y otros factores “sugiere sin lugar a dudas que las estrategias terapéuticas basadas en las pruebas del polimorfismo del CYP2C19*2 no eliminarán el mayor riesgo de MACE que corren los pacientes con una alta reactividad plaquetaria al tratamiento.”

Cabe destacar que buena parte de la variabilidad observada en el efecto fisiológico del clopidogrel parece deberse a su absorción y metabolismo, dijo el Dr. Bhatt que añadió que “seguimos aprendiendo muchas cosas sobre el antagonismo del receptor ADP” y otros mecanismos de última fase. Factores en cascada del receptor P2Y12, incluida la densidad del receptor de la glicoproteína IIb/IIIa, el fibrinógeno, la concentración plaquetaria y el contacto célula a célula, probablemente jueguen, también, un papel importante, aseguran los autores.

“No tiene sentido preocuparse por esta variabilidad hasta que no seamos capaces de caracterizar todas las fuentes,” advirtió el Dr. Bhatt. Perseguirlas es un objetivo de investigación válido, añadió, pero, entre tanto, a los médicos no debería de preocuparles unos cuantos factores conocidos.

“Si algo no se puede procesar ni enjuiciar no tiene sentido medirlo”, concluyó.

Detalles del Estudio

Los sujetos tenían entre 18 y 55 años y un IMC entre 18 y 30 kg/m. Los resultados hematológicos, la química clínica y el urianálisis de los sujetos en el momento de la inscripción eran normales. La función plaquetaria se midió a nivel basal y en la predosis los días 7, 8 y 9 y luego 24 hrs. después de la última dosis.

 

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Fuente:
Frelinger III AL, Bhatt DL, Lee RD, et al. Clopidogrel pharmacokinetics and pharmacodynamics vary widely despite exclusion or control of polymorphisms (CYP2C19, ABCB1, PON1), noncompliance, diet, smoking, co-medications (including proton pump inhibitors) and pre-existent variability in platelet function. J Am Coll Cardiol. 2013;Epub ahead of print.

 

Declaraciones:

• Este estudio está financiado, en parte, por una beca de investigación del Centro Takeda Global para el Desarrollo y la Investigación.
• El Dr. Frelinger dijo haber recibido becas de investigación de Eli Lilly y GLSynthesis.
• El Dr. Bhatt dijo haber recibido becas de investigación de Amarin, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ethicon, Medtronic, Sanofi Aventis y The Medicines Company y haber realizado una investigación sin financiación para FlowCo, PLx Pharma y Takeda.

 

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