Prometedores Primeros Datos para el Fármaco Antiplaquetario Reversible de Acción Rápida PZ-128

Se ha dicho mucho sobre ajustar finamente el equilibrio entre los riesgos isquémicos y hemorragias entre pacientes sometidos a PCI (intervenciones coronarias percutáneas) que reciben fármacos antiplaquetarios, de los que hay toda una legión. Ahora, los hallazgos de un pequeño estudio fase I de un nuevo fármaco conocido como PZ-128 apuntan a que podría tener ventajas sobre sus predecesores; estamos hablando de un fármaco reversible, específico de acción rápida y dependiente de la dosis.

PZ-128 pertenece a una nueva clase de fármacos conocidos como pepducinas, péptidos lipidados que penetran las células para trabajar desde dentro al tiempo que se mantienen adheridos a la membrana celular, dijo el Dr. Athan Kuliopulos, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Tufts (Boston, MA), cuyo laboratorio ha creado esta tecnología. Al igual que vorapaxar (Zonativity; Merck) y atopaxar, se trata de un  inhibidor del receptor PAR-1; no obstante, ninguno de los dos fármacos es una pepducina.

“El por qué a la gente le interesa el receptor PAR-1 es que su agonista es la trombina, y la trombina es el activador más potente que hay de plaquetas” comparado con otras vías de señalización, explicó a TCTMD. Vorapaxar fue aprobado por la FDA el año pasado para prevención secundaria en pacientes con EAP o antecedentes de IM pero no consiguió ser aprobado para ser usado durante la realización de una PCI “por la presencia de un riesgo muy alto de sufrir hemorragias letales o severas,” continuó Kuliopulos. La principal razón por la que vorapaxar no funcionó en este campo, dijo “es que fue, esencialmente, irreversible. Tenía una semi-vida fármaco-dinámica que bloqueaba las plaquetas durante un mes con una única dosis.”

Efectos Reversibles Dependientes de la Dosis

Para su estudio, que se publicará en Internet previo a su edición impresa, en enero de 2016, en Arteriosclerosis, Thrombosis and Vascular Biology, Kuliopulos y sus colegas administraron PZ-128 a 31 sujetos mediante una infusión IV durante 1-2 horas en dosis que oscilan entre 0.01 a 2 mg/kg. La 1/5 parte presentaban EAC (enfermedad arterial coronaria) y todos ellos factores de riesgo múltiple tales como tabaquismo, hipertensión, diabetes y dislipidemia.

Los efectos inhibitorios del PZ-128, calculados mediante agregación plaquetaria estimulada por el agonista del receptor PAR-1, SFLLRN, (8 µmol/L) al cabo de 30 minutos y hasta 6 horas, dependieron de la dosis: inhibición del 20-40% a 0.3 mg/kg, del 40-60% a 0.5 mg/kg y del 80-100% a 1-2 mg/kg. Sus efectos fueron mayores en el 63% de los pacientes también a tratamiento con aspirina.

A las 24 horas, la dosis de 0.5 mg/kg PZ-128 fue reversible con una recuperación del 50% de la agregación de SFLLRN. La semi-vida de plasma fue de 1.3-1.8 horas. Cabe destacar que los efectos del fármaco parecían específicos para el receptor PAR-1 y que no se observaron cambios en las hemorragias, en la coagulación, en la química clínica ni en los parámetros del electrocardiograma. El fármaco tampoco pudo detectarse en la orina.

“Los episodios adversos más importantes fueron las reacciones alérgicas agudas que sobrevinieron en varios sujetos que recibieron las dosis más alta de todas del PZ-128,” advierten los investigadores. En estos casos, redujeron la dosis y ampliaron el tiempo de la infusión de 1 a 2 horas. “Esta estrategia sumada a la pre-medicación alivió la reacción alérgica y resultó en una dosis eficaz tolerada de 0.5 mg/kg,” explican.

TRIP-PCI, un estudio fase II que enfrenta al PZ-128 y al placebo en pacientes sometidos a PCI no emergentes, está, en la actualidad, en las fases de planificación. Este fármaco se administrará además del estándar de cuidados, incluida aspirina y un inhibidor del receptor P2Y12, dijo Kuliopulos said.

Al igual que ocurre con cualquier fármaco antiplaquetario, la cuestión es si cualquier efecto anti-isquémico se ve compensado por demasiada hemorragia.

Mayor interés suscita el fármaco PZ-128 que, como pepducina, es “el primero de su clase en probarse en seres humanos…no es solo otro antiplaquetario puesto a prueba. Lo cierto es que es una nueva clase de fármaco y por eso la gente se muestra emocionada,” explicó. “Si esto tiene éxito en el estudio fase II, quizá nos interese desarrollar pepducinas adicionales para otras enfermedades tales como la aterosclerosis, la diabetes, la obesidad y…la esteatohepatitis no alcohólica.”

 

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Fuente:
Gurbel PA, Bliden KP, Turner SE, et al. Cell-penetrating pepducin therapy targeting PAR1 in subjects with coronary artery disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2016;36:189-197.

Declaraciones:

• Este estudio está financiado por una subvención del Instituto Nacional norteamericano del Corazón, del Pulmón y la Sangre.
• Kuliopulos dijo ser consultor de Eli Lilly y co-fundador de Oasis Pharmaceuticals.

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