RE-LY: El Dabigatran Acorta la Interrupción del Fármaco sin Aumentar los Episodios Hemorrágicos
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Las hemorragias perioperatorias en pacientes con fibrilación auricular (FA) no valvular que deben interrumpir su terapia anticoagulante porque van a someterse a un procedimiento quirúrgico son similares tanto si estos toman warfarina como si están a tratamiento con el inhibidor oral directo de la trombina, dabigatran. De hecho, según se desprende de los resultados de un subanálisis del ensayo RE-LY publicado en Internet el pasado 14 de junio de 2012, previo a su edición impresa en Circulation, la ventana requerida para interrumpir la anticoagulación es más pequeña con el nuevo fármaco.
Para el ensayo de no inferioridad RE-LY (Evaluación Aleatorizada de la Terapia Anticoagulante a Largo Plazo) publicado en el New England Journal of Medicine (Connolly SJ, et al. NEJM. 2009;361:1139-1151), los investigadores compararon 2 dosis de dabigatran (110 o 150 mg 2 veces/día) con warfarina en 18.113 pacientes en riesgo de ACV secundario a una FA no valvular.
Tras un seguimiento medio de 2 años, las 2 dosis de dabigatran demostraron no ser inferiores a la warfarina en lo que al punto final primario de ACV o embolismo sistémico se refiere, siendo la dosis más alta superior a la warfarina. Según el RE-LY, el dabigatran (Pradaxa, Boehringer-Ingelhiem Pharmaceuticals, Ridgfield, CT) de 150 mg fue aprobado por la Administración para el Control de Alimentos y Fármacos de EE.UU. (FDA), en octubre de 2010, para minimizar el riesgo de ACV en pacientes con FA no valvular.
Subanálisis: Los Procedimientos Invasivos No son algo Habitual
Para el subanálisis, el Dr. Jeff S. Healey, MD, MSc, de la McMaster University (Hamilton, Canadá) y sus colegas estudiaron a 4.591 pacientes del RE-LY que interrumpieron su terapia anticoagulante, al menos una vez, para someterse a cirugía o a otro procedimiento invasivo, algo que ocurrió en ¼ parte de los pacientes de cada uno de los 3 brazos. En los 2 brazos a tratamiento con dabigatran, la última dosis se administró 49 hrs. antes de la intervención y los pacientes a tratamiento con warfarina recibieron su última dosis 114 hrs. antes (P < 0.001).
Las cirugías e intervenciones más comunes fueron las siguientes:
- Inserción de marcapasos o desfibrilador (10.3%)
- Intervenciones dentales (10.0%)
- Intervenciones diagnósticas (10.0%)
- Retirada de cataratas (9.3%)
- Colonoscopia (8.6%)
- Sustitución de articulación (6.2%)
Cuando sólo se tuvieron en cuenta tanto las cirugías como los procedimientos iniciales, no se observó diferencia alguna en las hemorragias perioperatorias ni en los episodios trombóticos entre los pacientes a tratamiento con dabigatran y warfarina (gráfico 1).
Gráfico 1. Hemorragias Perioperatorias/Episodios Trombóticosa
|
Dabigatran 110 mg |
Dabigatran 150 mg |
Warfarina |
Hemorragias Graves |
3.8% |
5.1% |
4.6% |
Hemorragias Fatales |
0.2% |
0.1% |
0.1% |
ACV |
0.5% |
0.5% |
0.6% |
Embolismo Sistémico |
0.1% |
0.1% |
0.1% |
IM |
0.1% |
0.5% |
0.3% |
a P = Sin valor estadístico para todos los resultados para dabigatran 110 mg, 150 mg frente a warfarina.
Cuando el análisis se repitió para incluir primero a todas las intervenciones subsiguientes durante el ensayo RE-LY, los resultados para hemorragias graves siguieron siendo similares tanto para el dabigatran de 110 mg (cociente de probabilidades-CP 0.88; IC del 95% 0.63-1.12; P = 0.23) como para el dabigatran de 150 mg (CP 0.92; IC del 95% CI 0.70-1.22; P = 0.57) comparados con la warfarina. Las hemorragias graves también fueron parecidas entre los grupos a tratamiento cuando estos se dividieron en procedimientos voluntarios o de urgencia.
Por lo general, los pacientes a tratamiento con dabigatran fueron 4 veces más propensos a someterse a cirugía o a una intervención dentro de las 48 hrs. siguientes a la interrupción de su terapia anticoagulante que los pacientes a tratamiento con warfarina. Los índices de abandono dentro de dicha ventana temporal fueron del 46% para los grupos a tratamiento con dabigatran y del 11% para aquellos pacientes a tratamiento con warfarina (P < 0.001). Comparadas con la warfarina, ambas dosis de dabigatran se asociaron a un menor riesgo de hemorragias perioperatorias cuando se interrumpieron durante 48 hrs. (gráfico 2).
Gráfico 2. Riesgo de Hemorragias Graves según el Timing del Abandono Preoperatorio del Fármaco del Estudio
|
Dabigatran 110 mg |
Dabigatran 150 mg |
Warfarina |
< 24 hrs. |
2.8%a |
6.8%b |
15.4% |
24-48 hrs. |
3.2%c |
3.3%c |
9.0% |
a P < 0.001 frente a warfarina.
b P = 0.027 frente a warfarina.
c P = 0.01 frente a warfarina.
“Este es un análisis muy importante porque ayuda a llevar el ensayo RE-LY a la práctica clínica,” dijo a TCTMD en una entrevista telefónica, el coautor del estudio, Dr. Michael D. Ezekowitz, de la Facultad de Medicina de la Universidad Thomas Jefferson (Philadelphia, PA). “Los pacientes que padecen fibrilación auricular son una población envejecida. Como podemos ver si echamos un vistazo a la lista de intervenciones, estas son la clase de cosas que suelen pasarles a pacientes en edad avanzada así que no nos sorprendió el número de pacientes que precisó una interrupción temporal de su terapia anticoagulante.” La media de edad del subanálisis estuvo en torno a los 72 años.
El Dr. Ezekowitz subrayó que ante el riesgo de ACV, “nos interesa guardar un período de tiempo [en pacientes con FA] sin anticoagulación lo más corto posible. Cuando se sintetizó el dabigatran, uno de los criterios fue que tenía que ser un fármaco de acción corta por esta razón, por lo que sería más fácil tomar warfarina en este marco.”
¿Sin Antídoto? No hay Problema
Un miedo, sin embargo, ha sido que aunque el dabigatran es más fácil de utilizar, no hay un antídoto directo ni una forma rutinaria de medir el efecto anticoagulante de este fármaco. “Así que este estudio fue importante sin un antídoto y sin la capacidad de medir el efecto anticoagulante, los índices hemorrágicos fueron prácticamente idénticos y no se observó diferencia alguna entre las 2 dosis,” dijo el Dr. Ezekowitz que añadió que la naturaleza del dabigatran, como agente de acción rápida, permite, también reanudar rápidamente la protección anticoagulante. “Cuando se administra por vía oral, los pacientes están anticoagulados terapéuticamente en una o dos horas, lo que supone una ventaja enorme sobre la warfarina.”
En un editorial que acompaña al estudio, los Dres. David A. Garcia, MD, de la Universodad de Nuevo México (Albuquerque) y Christopher B. Granger, del Instituto de Investigación Clínica de la Universidad de Duke en Carolina del Norte alaban el potencial que tienen anticoagulantes orales como el dabigatran de poder ser interrumpidos y retomados en poco tiempo alrededor de un procedimiento invasivo. “La capacidad de retomar estos fármacos tras la hemostasia y restablecer rápidamente una anticoagulación efectiva sin un agente parenteral solapante es, potencialmente, una enorme ventaja, tanto a nivel clínico como logístico,” aseguran.
Otros dos anticoagulantes de acción rápida, el rivaroxaban (Xarelto, Johnson & Johnson/Bayer), ya aprobado, y el apixaban (Eliquis, Pfizer/Bristol-Myers Squibb), pendiente de aprobación, tienen ambos un potencial parecido, si bien datos comparables a los del subanálisis del dabigatran todavía no se han observado en estos dos anticoagulantes, advirtió el Dr. Ezekowitz.
“Sólo hemos empezado a arañar la superficie para intentar llegar a comprender cómo funcionan estos fármacos,” concluyó el Dr. Ezekowitz. “Hay una marcada curva de aprendizaje y ahora que han concluido los ensayos, el mayor reto que tenemos ante nosotros es llevar estos resultados a la práctica clínica. Todos los fármacos son distintos y, en mi opinión, todos son mejores que la warfarina así que, en última instancia, nuestros pacientes se beneficiarán porque tendrán agentes más fáciles de tomar y en el caso del dabigatran, un fármaco superior a la warfarina en lo que a la reducción de los ACV isquémicos se refiere.”
Nota: El Dr. Ezekowitz es profesor universitario miembro de la Fundación para la Investigación Cardiovascular, que gestiona y opera la plataforma TCTMD.
Fuentes:
1. Healey JS, Eikelboom J, Douketis J, et al. Peri-procedural bleeding and thromboembolic events with dabigatran compared to warfarin: Results from the RE-LY randomized trial. Circulation. 2012;Epub ahead of print.
2. Garcia DA, Granger CB. Anticoagulation, novel agents, and procedures: Can we “pardon the interruption?” Circulation. 2012;Epub ahead of print.
Declaraciones:
- El Dr. Healey dijo haber recibido honorarios por su labor como asesor y conferenciante y una subvención para su investigación de AstraZeneca, Bayer, Boehringer-Ingelheim, Boston Scientific y St. Jude Medical.
- El Dr. Ezekowitz, por su parte, dijo haber recibido honorarios por su labor como asesor y conferenciante y una subvención para su investigación de Aryx Pharmaceuticals y Boehringer-Ingelheim, honorarios como asesor de Sanofi-Aventis y honorarios como conferenciante y una subvención para su investigación de Portola Pharmaceuticals.
- El Dr. Garcia dijo haber recibido alguna compensación por servicios ocasionales como asesor de Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb/Pfizer y Daiichi Sankyo.
- El Dr. Granger dijo haber recibido compensaciones económicas, becas de investigación y honorarios como asesor deBoehringer Ingelheim, Bristol-Myers Squibb/Pfizer y Sanofi-Aventis.
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