News Daily News

Se Publica el GIFT: Confirmado el Papel del CYP2C19 en la Variabilidad de la Respuesta al Clopidogrel

By L.A. McKeown

Descargar las Claves de este artículo (PDF & PPT para Suscriptores Gold)



El genotipo del CYP2C19 de los pacientes juega un papel importantísimo en la respuesta al clopidogrel tanto en la fase aguda como de mantenimiento de la terapia antiplaquetaria, y representa el 10% de la variabilidad en la respuesta, pasados 30 días. El estudio, que se publicará el próximo 29 de mayo de 2012 en el Journal of the American College of Cardiology, también revela que otros dos polimorfismos genéticos que, se pensaba, estaban implicados en las respuestas al clopidogrel no guardan relación alguna.

Algunos datos fueron ya presentados en las Sesiones Científicas anuales/i2 del Colegio Americano de Cardiología, que se celebraron en Nueva Orleans (LA) en abril de 2011.

Para el GIFT (Información del Genotipo y Prueba Funcional), un subestudio pre-especificado del GRAVITAS (Prueba de Medicion de la Respuesta con VerifyNow (ensayo sobre el Impacto

en la Trombosis y la Seguridad [GRAVITAS]), investigadores dirigidos por el Dr. Matthew J. Price, de la Clínica Scripps (La Jolla, CA), evaluaron la influencia que tenía el genotipo en el efecto farmacodinámico del tratamiento con dosis altas o estándar de clopidogrel utilizando, para ello, muestras de ADN de una cohorte de 1.028 pacientes. Las muestras se genotiparon para 41 polimorfismos de nucleótido simple (SNP) en 17 genes asociados a la reactividad plaquetaria o que, anteriormente, provocaban ciertos efectos en la respuesta al clopidogrel.

En el ensayo original aleatorizado GRAVITAS, publicado el año pasado por el Dr. Price y su equipo (JAMA. 2011;305:1097-1105), comparada con la dosis estándar de clopidogrel, la dosis alta de clopidogrel (dosis inicial de 600 mg y 150 mg diarios a partir de entonces) no redujo la incidencia de episodios cardiovasculares en pacientes con una alta reactividad plaquetaria al tratamiento tras una intervención coronaria percutánea (PCI).

El CYP2C19, Culpable, No así Otros Sospechosos

En el GIFT, la presencia de 1 alelo CYP2C19*2 determinante de función reducida asoció notablemente a la reactividad plaquetaria al tratamiento, el punto final primario, a los 30 días (CP-cociente de probabilidades 2.29; IC del 95% 1.59-3.30) y a los 6 meses (CP 2.56; IC del 95% 1.75-3.74), no así ser portador del alelo de ganancia de función CYP2C19*17 y SNP candidatos de los genes PON1 y ABCB1.

Los factores clínicos que contribuyeron a las variaciones en la reactividad plaquetaria al tratamiento en ambos períodos en el modelo multivariado que incorporó al genotipo CYP2C19 fueron:

  • El índice de masa corporal
  • La diabetes
  • La edad
  • El estado actual de tabaquismo

El punto final primario, el compuesto de muerte cardiovascular, IM no fatal o trombosis del stent, ocurrió en 14 pacientes (el 1.9%) durante el seguimiento. Los pacientes portadores de 2 alelos CYP2C19 determinantes de función reducida corrían un mayor riesgo de sufrir dicho punto final que los no portadores (CRI-cociente de riesgos instantáneos 1.58; IC del 95% 1.04-2.41; P = 0.03). No obstante, no se observó relación alguna con el hecho de portar 1 alelo CYP2C19 determinante de función reducida (CRI 1.07; IC del 95% 0.91-1.25; P = 0.42). Tampoco se observó relación alguna entre el gen PON1 y los resultados clínicos, con independencia del número de alelos sospechosos.

Influencia Limitada del Alelo en la Respuesta Plaquetaria

Según los autores, los datos ofrecen “importantes evidencias” de que el CYP2C19 es un determinante genético de la reactividad plaquetaria al tratamiento en pacientes que, tras una PCI, reciben precozmente y tardíamente, clopidogrel. No obstante, el estudio también demuestra que usar la prueba de la función plaquetaria para identificar el genotipo de CYP2C19 sólo ofrece información limitada sobre el riesgo de una reactividad persistentemente alta con una dosis de mantenimiento de 150 mg de clopidogrel.

También aseguran que tras ajustar por características clínicas y operatorias, el alelo CYP2C19 determinante de función reducida explica, aproximadamente, el 10% de la variabilidad en la respuesta al clopidogrel, a los 30 días, y el 7% a los 6 meses.

En lo que a las implicaciones clínicas se refiere, los autores aseguran que “en pacientes identificados, a través del genotipado, como malos metabolizadores, el uso de antagonistas alternativos del receptor P2Y12 no influenciados por el CYP2C19 debería de tenerse en cuenta si lo que se pretende es conseguir un efecto farmacodinámico adecuado.” Entre tanto, todavía está por ver si dosis más altas de clopidogrel son capaces de mejorar la respuesta de pacientes con alelos CYP2C19 determinante de función reducida. Los investigadores esperan que el ensayo ELEVATE–TIMI 56 arroje más datos sobre esta hipótesis de trabajo.

Todavía No se ha Probado Ninguna Terapia Antiplaquetaria Personalizada

En comunicación por email mantenida con TCTMD, el Dr. Eric R. Bates, del Centro Médico de la Universidad de Michigan (Ann Arbor, MI), afirmó que “el estudio ofrece datos farmacodinámicos dentro del marco de un ensayo clínico, revelando la persistencia de un mal metabolismo cuando se utilizan 150 mg de clopidogrel.”

No obstante, dijo que el estudio no está dotado de las herramientas necesarias para analizar los resultados clínicos, algo que los propios autores del estudio reconocen, añadiendo que “la importante relación observada entre ser portador de 2 alelos CYP2C19 determinantes de función reducida y los resultados debe considerarse meramente exploratoria y generadora de hipótesis, si bien es inconsistente con lo descrito por informes anteriores.”

El Dr. Bates también estuvo en desacuerdo con las conclusiones a las que llegaron los autores sobre aquellos pacientes que se pasan a antagonistas alterativos del receptor P2Y12, advirtiendo que ningún estudio sugiere que cambiar el prasugrel o el ticagrelor sirva para mejorar los resultados de pacientes con estatus de pérdida de función.

“Todavía está por demostrar la opinión de que la dosis de terapia antiplaquetaria oral debe personalizarse a través de la función plaquetaria o de las prueba genómicas,” concluyó, advirtiendo que la biodisponibilidad se ve influenciada por muchos factores distintos del CYP2C19.

 

Fuente:
Price MJ, Murray SS, Angiolillo DJ, et al. Influence of genetic polymorphisms on the effect of high- and standard-dose clopidogrel after percutaneous coronary intervention: The GIFT (Genotype Information and Functional Testing) study. J Am Coll Cardiol. 2012;59:1928-1937.

 

Declaraciones:

  • El ensayo GRAVITAS está financiado por Accumetrics; el subestudio GIFT, por una beca de Bristol-Myers Squibb/Sanofi-Aventis.
  • El Dr. Price dijo haber recibido una subvención para su investigación de Accumetrics, Bristol-Myers Squibb/Sanofi-Aventis y Quest Diagnostics; honorarios por su labor de asesor para Accumetrics, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb/Sanofi-Aventis, Daiichi Sankyo/Eli Lilly y Medicure y honorarios como conferenciante para AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb/Sanofi-Aventis, Daiichi Sankyo/Eli Lilly, Nanosphere y Quest Diagnostics.
  • El Dr. Bates dijo ser miembro de las juntas asesoras de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb/Sanofi-Aventis y Daiichi-Sankyo/Eli Lilly.

 

Artículos Relacionados:

Comments

CAD Pharma
Coronary