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Ampliar la terapia antiplaquetaria doble más allá de los 6 meses tras la colocación de un stent no sólo no logra reducir los episodios trombóticos sino que duplica el riesgo de hemorragia grave, según un extenso ensayo de inclusión de pacientes no seleccionados publicado en Internet el pasado 21 de marzo de 2012 en Circulation.

Los datos se presentaron por primera vez en el Congreso de la Sociedad Europea de Cardiología celebrado en Paris (Francia) en agosto de 2011.

Para el PRODIGY (Estudio de Prolongación de la Terapia Antiplaquetaria Doble tras Gradación de la Hiperplasia Intimal inducida por Stent), investigadores dirigidos por el Dr. Marco Valgimigli, de la Universidad de Ferrara (Ferrara, Italia), aleatorizaron, por primera vez, a 2.013 pacientes con enfermedad de las arterias coronarias (EAC) o síndrome coronario agudo (SCA), de 3 centros italianos, para someterlos a una intervención coronaria percutánea (PCI) con 1 de 4 stents, incluidos diferentes tipos de dispositivos, generaciones y grados de eficacia:

• Un stent de metal desnudo (SMD) de filament fino de 3ª generación (n = 505)
• Un stent liberador de paclitaxel (Taxus; Boston Scientific, Natick, MA; n = 505)
• Un stent liberador de zotarolimus (Endeavor Sprint; Medtronic, Santa Rosa, CA; n = 502)
• Un stent liberador de everolimus (Xience V; Abbott Vascular, Santa Clara, CA; n = 501)

Tras 30 días a tratamiento con terapia antiplaquetaria doble (durante los cuales 33 pacientes fallecieron y 10 abandonaron el estudio), los restantes 1.970 pacientes fueron aleatorizados a seguir a tratamiento antiplaquetario durante 6 meses (n = 983) o 24 meses (n = 987). En el grupo a corto plazo, a los pacientes estables en quienes se implantó un SMD se les permitió interrumpir la toma de clopidogrel, en cualquier momento, transcurridos 30 días.

Ambos grupos fueron idénticos en lo que a las características basales y angiográficas se refiere.

Prolongar la Terapia Antiplaquetaria Doble no es Mejor pero genera algún Contratiempo

Tras 24 meses de seguimiento, los índices estimados del punto final primario de eficacia, un compuesto de muerte por todas las causas, IM o ACV, fueron los mismos tanto para el brazo a tratamiento a corto plazo como para el brazo a tratamiento a largo plazo. Tampoco se observó diferencia alguna entre uno y otro grupo en los índices de cada uno de los puntos finales de trombosis definitiva o probable del stent según los criterios del Consorcio de Investigación Académica  (gráfico 1).

Gráfico 1.Resultados Acumulados de Eficacia a los 24 Meses

^a Definida según los criterios del Consorcio de Investigación Académica.

En cambio, sí se observó una incidencia 2 veces más alta de varios puntos finales de seguridad, incluidos múltiples clases de hemorragias según los criterios del Consorcio de Investigación Académica sobre Hemorragias (BARC), hemorragias graves según criterios del TIMI y necesidad de realizar transfusiones de glóbulos rojos (gráfico 2).

Gráfico 2. Resultados Acumulados de Seguridad a los 24 Meses

 
En importantes análisis realizados entre 6 y 24 meses después de la PCI índice en los 1.924 pacientes en quienes se llegó a un seguimiento de 6 meses de duración, la incidencia acumulada del punto final primario de eficacia del brazo a tratamiento a corto plazo y del brazo a tratamiento a largo plazo fue muy parecida (6.4% frente al 7.2%; P = 0.53). Asimismo, entre los 1.443 pacientes aleatorizados para serles implantado un stent liberador de fármacos (SLF), los índices del punto final compuesto no variaron entre el brazo a tratamiento a corto plazo y el brazo a tratamiento a largo plazo (6.0% frente al 6.8%; P = 0.51). Además, en el grupo al que se implantó un SLF, los índices de mortalidad por todas las causas, IM o muerte por todas las causas y trombosis definitiva del stent no variaron de 6 meses en adelante en el grupo que recibió tratamiento a corto plazo ni en el que recibió tratamiento a largo plazo.

La equivalencia en el resultado isquémico primario entre los brazos a tratamiento (6 y 24 meses) fue consistente en todos los subgrupos pre-especificados, incluidos los caracterizados por tipo de stent (SLF frente a SMD), tipo de lesión (simple frente a compleja) y estado de diabetes.

Los autores reconocen que como se dotó al estudio de las herramientas necesarias para detectar un descenso umbral de casi el 40% en el número de episodios isquémicos con 24, frente a 6 meses, a tratamiento con terapia antiplaquetaria doble, no podemos descartar un tímido beneficio. Además, la inclusión del cuarto de pacientes en quienes se implantó un SMD en el análisis global podría haber diluido cualquier posible beneficio de un tratamiento prolongado para aquellos pacientes en quienes se implantó un SLF.

En un editorial que acompaña al estudio, el Dr. Neal S. Kleiman, del Centro Cardiovascular Metodista DeBakey (Houston, TX), asegura que los médicos tienen ante sí un dilema: por un lado, hay un evidencia mecanística de que los pacientes en quienes se implantó un SLF corren un mayor riesgo de trombosis del stent. Por otro lado, los datos clínicos que favorecieron una terapia antiplaquetaria doble más prolongada son ambiguos.

Sin Momento Crítico salvo para la Terapia a Corto Plazo

El ZEST-LATE y BASKET-LATE, y ahora el ensayo PRODIGY “indican que los cursos de clopidogrel que superan los 12 meses de duración no contribuyen favorablemente a los resultados de los pacientes, por lo que podrían afectarles negativamente,” según el Dr. Kleiman, que formuló la siguiente pregunta: ¿quizá sea hora de revistar las directrices y recomendar que el tratamiento con tienopiridinas concluya transcurridos 6 o 12 meses?

El propio Dr. Kleiman dijo “no”, por varias razones:

• El estudio DAPT (terapia antiplaquetaria doble), mucho más extenso y, a nivel metodológico, mucho más riguroso, que está estudiando la conveniencia de 12 frente a 30 meses a tratamiento con terapia antiplaquetaria, todavía está en curso
• Ninguno de los 2 ensayos LATE ni el PRODIGY se diseñaron para distinguir entre resultados de pacientes con características de alto o bajo riesgo
• En el BASKET-LATE, el tiempo medio transcurrido hasta la trombosis del stent fue de 90 días tras la interrupción de la terapia doble, sugestivo de la necesidad de llevar a cabo un seguimiento a más largo plazo
• Diferentes SLF se asocian a distintos niveles de endotelización del filamento y riesgo trombótico; hasta ahora, los ensayos no se han dotado de las herramientas necesarias para determinar si esto influye, de manera significativa, a una duración óptima de la terapia doble

Al analizarlo todo en conjunto, el Dr. Kleiman concluye que aunque la evidencia que tenemos, en la actualidad, y que favorece el uso de una terapia antiplaquetaria más prolongada, es una evidencia leve, “ésta se ve empañada por el alto grado de heterogeneidad de las características del paciente, de los diseños del stent y, posiblemente, de los tratamientos farmacológicos.”

Mientras esperamos los resultados del estudio DAPT, un estudio mucho más concluyente, que se dará a conocer en 2014, “el enfoque lógico,” según el Dr. Kleiman es continuar la terapia durante, como mínimo, 12 meses en casi todos los pacientes en quienes se implanta un SLF, reservando las duraciones más largas a aquellos que tienen presentaciones complejas o en quienes la colocación del stent es una intervención complicada o en aquellos que toleran mal dicho fármaco.

Detalles del Estudio

Todos los pacientes recibieron aspirina (160-325 mg por vía oral o 500 mg por vía intravenosa como dosis de carga y 80-160 mg por vía oral, indefinidamente) y clopidogrel (300 o 600 mg como dosis de carga y, luego, 75 mg/día según el esquema de aleatorización). Se utilizó heparina no fraccionada o bivalirudin como agentes anticoagulantes durante la intervención. El uso de antagonistas de la glicoproteína IIb/IIIa, pre o post-dilatación, o ecografía intravascular (IVUS) se dejo a criterio del operador.

 

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Fuentes:
1. Valgimigli M, Campo G, Monti M, et al. Short- versus long-term duration of dual antiplatelet therapy after coronary stenting: A randomized multicenter trial. Circulation. 2012;Epub ahead of print.

2. Kleiman NS. Grabbing the horns of a dilemma: The duration of dual antiplatelet therapy after stent. Circulation. 2012.Epub ahead of print.

 

Declaraciones:

• Este estudio está financiado por la Universidad de Ferrara.
• El Dr. Valgimigli dijo haber recibido subvenciones para su investigación, honorarios y haber sido miembro de las juntas asesoras de varias compañías farmacéuticas y fabricantes de dispositivos.
• El Dr. Kleiman dijo haber recibido subvenciones para su investigación de Bristol-Myers Squibb/Sanofi-Aventis y ser miembro de la junta asesora de Eli Lilly.

 

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