Subestudio PLATO: Los Pacientes con SCA y Antecedentes de ACV no están en Desventaja con el Ticagrelor
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Aunque los pacientes que padecen síndromes coronarios agudos (SCA) y tienen antecedentes de accidente cerebrovascular (ACV) isquémico o accidente isquémico transitorio (AIT) tienen peores resultados que pacientes sin este tipo de antecedentes, el beneficio neto del ticagrelor en este grupo de alto riesgo coincide con lo visto en la población general de pacientes con SCA. Según un subestudio del ensayo PLATO publicado en Internet el pasado 9 de mayo de 2012, previo a su edición impresa en Circulation, este potente antiplaquetario no aumenta notablemente las complicaciones hemorrágicas graves.
El ensayo multicentro PLATO trial, publicado en el New England Journal of Medicine en 2009, aleatorizó a 18.624 pacientes con SCA a recibir ticagrelor (dosis de carga de 180-mg, luego 90 mg 2 veces/día) o clopidogrel (dosis de carga de 300 a 600-mg, luego 75 mg 1 vez/día). Todos los pacientes recibieron, también aspirina. A los 12 meses de seguimiento, el punto final primario de eficacia (un compuesto de muerte cardiovascular, IM o ACV) se redujo con el ticagrelor (9.8% frente al 11.7% con el clopidogrel; P < 0.001).
Para el subestudio, el Dr. Stefan K. James, de la Universidad de Uppsala University (Uppsala, Suecia), y su equipo analizaron a 1.152 pacientes con antecedentes de ACV o AIT para determinar si los puntos finales primarios de seguridad y eficacia eran, o no, distintos en estos pacientes de mayor riesgo.
El Subgrupo Concuerda con la Población General del Plato
Transcurrido 1 año, los pacientes con antecedentes de ACV o AIT arrojaron índices más altos del punto final primario (muerte, IM, ACV, hemorragia grave y hemorragia intracraneal) que los pacientes sin antecedentes de ACV o AIT (gráfico 1).
Gráfico 1. Resultados No Ajustados: Antecedentes de ACV frente a Sin Antecedentes de ACV
|
Antecedentes de ACV o AIT |
Sin Antecedentes de ACV o AIT |
Valor P |
Punto Final Primario |
19.9% |
10.1% |
< 0.0001 |
Muerte Cardiovascular |
9.7% |
4.2% |
< 0.0001 |
Muerte por Todas las Causas |
10.5% |
4.9% |
< 0.0001 |
IM |
11.5% |
6.0% |
< 0.0001 |
Hemorragias Graves |
14.8% |
11.2% |
0.0021 |
Hemorragias No Secundarias al CABG |
6.3% |
4.0% |
0.0010 |
ACV |
3.4% |
1.2% |
< 0.0001 |
Hemorragias Intracraneales |
0.8% |
0.2% |
0.0005 |
Tras ajustar por multivariables, existía una cierta correlación entre los antecedentes de ACV o AIT y el punto final primario, con la mortalidad total así como con las hemorragias graves no secundarias al CABG, no así con las hemorragias graves (gráfico 2).
Gráfico 2. Resultados Ajustados: Antecedentes de ACV frente a Sin Antecedentes de ACV
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CRI (IC del 95%) |
Valor P |
Punto Final Primario |
1.65 (1.40-1.93) |
< 0.0001 |
Muerte por Todas las Causas |
1.68 (1.33-2.11) |
< 0.0001 |
Hemorragias Graves |
1.18 (0.98-1.43) |
0.0861 |
Hemorragias No Secundarias al CABG |
1.38 (1.03-1.85) |
0.033 |
CRI: cociente de riesgos instantáneos
Entre los pacientes con ACV, el descenso del punto final primario así como de la mortalidad total al cabo de 1 año con el ticagrelor frente al clopidogrel guardó cierta correlación con los resultados globales del ensayo: 19.0% frente al 20.8% (CRI 0.87; IC del 95% 0.66-1.13; P para interacción = 0.84) y 7.9% frente al 13.0% (CRI 0.62; IC del 95% 0.42-0.91).
Entre los pacientes con ACV, los índices de hemorragias graves definidas por el PLATO y hemorragias graves no secundarias al CABG fueron parecidos entre pacientes asignados a tratamiento con ticagrelor y clopidogrel (CRI ajustado 1.11 [IC del 95% 0.77-1.59] y 1.10 [IC del 95% 0.63-1.90], respectivamente). Las hemorragias intracraneales no fueron habituales, no observándose diferencia alguna entre los grupos a tratamiento con ticagrelor y clopidogrel (n = 4 cada uno).
‘No Hay Lugar Seguro’ para poder Cambiar el Tratamiento
“Los pacientes con SCA con antecedentes de ACV ni AIT son un subgrupo considerable, tienen peores resultados y son todo un desafío para nuestras habilidades y capacidades clínicas,” aseguran los autores. “Este análisis…demuestra que la inhibición más potente y consistente de la agregación plaquetaria con…el ticagrelor fue capaz de reducir los episodios isquémicos sin aumentar drásticamente el número de hemorragias graves ni el de complicaciones, lo que guarda una cierta correlación con los resultados generales que arrojó el ensayo PLATO.”
“A la luz de este beneficio neto clínico favorable y, en consecuencia, de cómo influye sobre la mortalidad, el tratamiento con ticagrelor no debe frenarse en estos pacientes por cuestiones de seguridad salvo que se indique lo contrario,” concluyen.
No obstante, en un editorial que acompaña al estudio, el Dr. Freek W.A. Verheugt, de Onze Lieve Vrouwe Gasthuis (Amsterdam, Países Bajos), advirtió de lo que podría ocurrir si se adopta esta opción terapéutica demasiado pronto.
“El número total de hemorragias intracraneales en este subgrupo fue muy bajo,…pero ocurre que, cualquier aumento del número de hemorragias intracraneales resulta catastrófico,” asegura. “Este riesgo descrito en los estudios centrados en reducir el ACV isquémico es tan sorprendente que los actuales estudios sobre nuevos tratamientos antiplaquetarios dobles en pacientes con SCA deberían excluir a aquellos pacientes con antecedentes de ACV.”
Debido a la falta de información consistente sobre el grupo de pacientes de alto riesgo y a que el estudio no se dotó de las herramientas necesarias, el Dr. Verheugt asegura que “no hay lugar seguro” para tratar a los pacientes con SCA y antecedentes de ACV o AIT, de manera rutinaria, con prasugrel o ticagrelor más que con clopidogrel.
Sopesando los Riesgos y los Beneficios
En comunicación por e-mail mantenida con TCTMD, el Dr. Sunil V. Rao, MD, del Centro Médico de la Universidad de Duke (Durham, Carolina del Norte), dijo que aunque le tranquilizan los resultados del subestudio, coincide con la advertencia del Dr. Verheugt por los pocos datos que hubo disponibles.
“Obviamente preocupa el uso de nuevos agentes antiplaquetarios en pacientes con antecedentes de ACV por miedo a que puedan sufrir una hemorragia intracraneal,” dijo. “El presente estudio disipa algunos de estos miedos, si bien deben tomarse decisiones individualizadas antes de usar cualquier agente antiplaquetario nuevo y más potente en pacientes con antecedentes de ACV.”
También en comunicación telefónica con TCTMD, el Dr. Ajay J. Kirtane, del Centro Médico de la Universidad de Columbia (Nueva York, NY), dijo que en situaciones críticas como estas resulta difícil determinar el tipo de ACV o AIT sufrido por el paciente. “De ser claramente sistémico, el dilema que se nos presenta es que, aunque estos paciente tienen mucho que ganar, también tienen mucho que perder,” advirtió.
En cualquier caso, dijo, la ventaja que tiene el ticagrelor sobre otros agentes antiplaquetarios es su reversibilidad. “No obstante, si somos reticentes a administrar clopidogrel, es una buena idea administrar ticagrelor,” añadió.
Yendo un paso más allá, el Dr. Kirtane dijo que este grupo de pacientes merece nuevos estudios, en el futuro. “El índice de hemorragias intracraneales, aunque parecido en ambos brazos, fue demasiado bajo como para ser concluyente,” dijo en alusión al subestudio. “Yo creo que simplemente tenemos que hacer seguimiento de los episodios que ocurren mientras los pacientes toman estos fármacos y obtener más información de estudios de registro más extensos.”
El Dr. Rao fue, todavía, más allá, al sugerir que “tenemos que entender qué mecanismos están implicados en los ACV…la terapia antiplaquetaria es un tratamiento atractivo pero no hemos visto resultados sorprendentes en esta población de pacientes pero sí en la población de pacientes con SCA sin antecedentes de ACV.”
Detalles del Estudio
Los pacientes con antecedentes ACV o AIT tenían más edad, eran, preferentemente, mujeres y tenían más factores de riesgo cardiovascular que aquellos pacientes que no tenían los citados antecedentes. La cuarta parte de los pacientes tenía más de 75 años, la 1/3 parte eran diabéticos y la mayoría de pacientes con antecedentes de ACV o AIT se habían sometido a una angiografía coronaria durante la hospitalización inicial.
Fuentes:
1. James SK, Storey RF, Khurmi N, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes and a history of stroke or transient ischemic attack. Circulation. 2012;Epub ahead of print.
2. Verheugt FWA. Beware of novel antiplatelet therapy in ACS patients with previous stroke. Circulation. 2012;Epub ahead of print.
Disclosures:
- El Dr. James dijo haber recibido subvenciones y honorarios de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eli Lilly, Merck y The Medicines Company y haber sido miembro de las juntas asesoras de AstraZeneca, Eli Lilly y Merck.
- Los Dres. Kirtane y Rao no declararon conflicto de interés económico alguno.
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Yael L. Maxwell is Senior Medical Journalist for TCTMD and Section Editor of TCTMD's Fellows Forum. She served as the inaugural…
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