Un Análisis Conjunto a Nivel del Paciente Avala el Uso de Bivalirudina en PCI Primarias

La anticoagulación con bivalirudina, comparado con heparina más un inhibidor de la glucoproteína IIb/IIIa (GPI) reduce la mortalidad cardíaca y las hemorragias en pacientes STEMI sometidos a PCI primarias a costa de más trombosis aguda del stent, según un análisis a nivel del paciente de 2 ensayos publicados en el número del 6/13 de enero de 2015 en el Journal of the American College of Cardiology.

Los resultados avalan el uso de bivalirudina (Angiomax; The Medicines Company) en este marco “con independencia del sitio/punto de acceso/abordaje vascular, de la opción de un inhibidor del P2Y12, y del timing del inicio e interrupción del fármaco,” sostienen los autores.

Investigadores dirigidos por el Dr. Gregg W. Stone, del Centro Médico de la Universidad de Columbia (Nueva York, NY), agrupó a 5.800 pacientes inscritos en los ensayos internacionales multicentro HORIZONS-AMI o EUROMAX que fueron aleatorizados para recibir heparina no fraccionada (60 UI/kg bolo IV) o enoxaparina (0.5 mg/kg bolo IV) con o sin GPI (n = 2.911) o bivalirudina (0.75 mg/kg bolo IV, seguido de 0.25 o 1.75 mg/kg/h; n = 2,889). Los GPIs se utilizaron por el 8.8% del brazo a tratamiento con bivalirudina y por el 84.8% del brazo a tratamiento con heparina. Prasugrel o ticagrelor se utilizaron como la dosis de carga en el 18.1% de los pacientes y como dosis de mantenimiento en el 20.5%.

Las características basales estuvieron bien equilibradas entre uno y otro grupo a tratamiento, siendo la media de edad de los pacientes de 60.0 años. En torno a ¼ parte de los pacientes eran mujeres, siendo el 73.3% inscritos en Europa. Se utilizó el abordaje radial en el 21.3% y las PCI (intervención coronaria percutánea) con SLF (stent liberador de fármacos) fueron la estrategia de tratamiento más habitual, utilizándose en el 91.1% de los casos.

Las Ventajas de Bivalirudina

Bivalirudina se asoció a una menor mortalidad cardíaca a los 30 días comparada con la heparina, sin bien arrojó índices más altos de trombosis aguda del stent. Además, se observaron descensos en las hemorragias graves no-CABG y en la trombocitopenia. Los episodios clínicos adversos netos (MACE o hemorragias graves no-CABG definidas según protocolo) se redujeron con bivalirudina (tabla 1).

Tabla 1. Resultados a 30 Días: Bivalirudina frente a Heparina + GPI

Abreviaturas: CRI: cociente de riesgos instantáneos.

No hubo heterogeneidad alguna entre los dos estudios en ninguno de los puntos finales clínicos importantes. Además, hubo consistentcia para todos los resultados a los 30 días entre varios subgrupos preespecificados.

EUROMAX Cambia las Reglas del Juego

El “mayor índice de trombosis aguda del stent que sobrevino durante las primeras 4 horas tras la interrupción abrupta de la infusión de bivalirudina podría deberse a la actividad residual de la trombina con posterioridad a la interrupción de bivalirudina y/o a una inadecuada inhibición de agregración plaquetaria inducida por adenosina-difosfato, atribuible a lento debut de acción y variabilidad inherente en la respuesta del clopidogrel,” aseguran el Dr. Stone y sus colegas. “Además, la trombosis del stent tras 24 horas fue más frecuente en aquellos pacientes que fueron tratados con heparina + GPI, representativo de un fenómeno de catch-up tras la interrupción de la infusión de GPI.” De ahí que los índices de trombosis del stent no variaron entre uno y otro grupo a tratamiento a los 30 días ni al cabo de un o ni tres años, aseguran.

Los autores subrayan varios avances del tratamiento incorporados en el EUROMAX, pero no utilizados en el HORIZONS-AMI “que podrían influir en las compensaciones seguridad frente a eficacia de bivalirudina durante la realización de PCI primarias.” Estos incluyen:

• El uso de inhibidores de acción más rápida y potentes del P2Y12, de prasugrel y ticagrelor
• El uso rutinario de una infusión ampliada de bivalirudina
• El no uso prealeatorización de heparina comparado con más de 2/3 en el HORIZONS-AMI.
• Un mayor uso del abordaje radial.

En cuanto a los últimos inhibidores del P2Y12 inhibitors, no obstante, el Dr. Stone y sus colegas aseguran que “cangrelor…podría ser muy beneficioso.” Además, añaden, “como la heparina preoperatoria no se administró en el EUROMAX, no podemos excluir, por completo, el beneficio de esta práctica en pacientes también tratados, inicialmente con potentes antagonistas de adenosina-difosfato o con otros procedimientos utilizados, solo, en este ensayo.”

Por último, observan los autores, como el efecto de la bivalirudina sobre las hemorragias fue independiente del sitio de acceso/abordaje, esto también refleja que “la mayoría de las complicaciones hemorrágicas graves de las PCI no tienen nada que ver con el sitio/punto de acceso/abordaje.”

En líneas generales, advierten que el estudio podría no haber estado dotado de las herramientas necesarias “para poder dilucidar pequeñas diferencias en los episodios de seguridad de baja frecuencia (o subgrupos pequeños), además el uso de definiciones específicas del estudio, que podrían variar algo (como por ejemplo, “reinfarto”), añade, también, cierta imprecisión…El seguimiento a más largo plazo del EUROMAX es necesario para valorar la durabilidad y beneficios tardíos de bivalirudina.”

El Editorial Identifica Varias Cuestiones

En un editorial que acompaña al estudio, el Dr. Sanjay Kaul, del Centro Médico Cedars-Sinai (Los Angeles, California), se plantea su estas conclusiones están justificadas.

El uso de datos a nivel del paciente, advierte, es una “especial fortaleza [como dicen]…que posibilita la evaluación de la calidad de cada estudio así como la elegibilidad para la inclusión en un meta análisis, posibilitando la confirmación de los resultados del estudio, sobre todo los resultados en el tiempo transcurrido hasta la ocurrencia de un episodio, facilitando, asimismo, la evaluación de la consistencia de los efectos del tratamiento sobre los distintos subgrupos.”

No obstante, como el ensayo EUROMAX, por sí solo, no reveló un descenso de las hemorragias con bivalirudina, “es mucho menos cierto si hay un verdadero descenso de la mortalidad,” observa el Dr. Kaul, y a diferencia del HORIZONS-AMI, EUROMAX no reveló un descenso, específicamente en las hemorragias graves TIMI. Así, concluye, “los resultados conjuntos pueden arrojar engañosas inferencias de efectos consistentes del tratamiento…en los dos ensayos.

 “En segudo lugar, el uso poco convencional de un resultado compuesto de eficacia (isquémico) y seguridad (hemorragias), de episodios clínicos adversos netos (NACE) sesgó los resultados de ambos ensayos a favor de bivalirudina,” según el Dr. Kaul, que añade que se utilizaron resultados “engañosos” similares tanto en el ensayo REPLACE-2 como en el ACUITY, “donde las diferencias observadas en los episodios hemorrágicos graves…excedieron la diferencia en los IM…resultando en el punto final compuesto cuádruple de NACE favorable a bivalirudina.”

‘Quitar lo Nuevo’

Algunos sostienen que el descenso experimentado en la mortalidad cardíaca con bivalirudina en el HORIZONS-AMI es una razón adecuada para utilizar bivalirudin durante la realización de una PCI primaria, añade. “No obstante, su fiabilidad es cuestionable; no fue un punto final preespecificado y, por tanto, no estuvo dotado de las herramientas necesarias para poder realizar una comparativa….Además, dos mecanismos mediante los cuales bivalirudina podría ofrecer un beneficio sobre la mortalidad, determinado por un biomarcador o por el tamaño del infarto determinado por IRM o por la fracción de eyección ventricular no fueron distintos.”

Concluyendo, el Dr. Kaul reconoce ciertos beneficios probados de bivalirudina aunque subraya su alto coste “sin una eficacia discernible o ventaja notable sobre la seguridad.”

“Discutiblemente, un nuevo diseño se precisa para cortar el nudo gordiano y adjudicar incertidumbres,” dijo. “Hasta entonces, como el buen vino que nunca pasa de moda, es tiempo de quitar lo nuevo (bivalirudina) y meter lo viejo (monoterapia de heparina con GPI de rescate).”

Nota: Tanto el Dr. Stone como varios coautores del estudio son profesores universitarios miembros de la Fundación para la Investigación Cardiovascular (CRF), que dirige y opera la plataforma digital TCTMD.

1. Stone GW, Mehran R, Goldstein P, et al. Bivalirudin versus heparin with or without glycoprotein IIb/IIIa inhibitors in patients with STEMI undergoing primary percutaneous coronary intervention: pooled patient-level analysis from the HORIZONS-AMI and EUROMAX trials. J Am Coll Cardiol. 2015;65:27-38.

2. Kaul S. Choice of optimal anticoagulant to support primary PCI: out with the new, in with the old [editorial]. J Am Coll Cardiol. 2015;65:39-42.

Declaraciones:

• HORIZONS-AMI está esponsorizado por Fundación para la Investigación Cardiovascular, con una subvención ilimitada de Boston Scientific y The Medicines Company.
• EUROMAX, y en parte el presente análisis, están financiados por The Medicines Company.
• El Dr. Stone dijo ser consultor de AstraZeneca, Boston Scientific, Eli Lilly/Daiichi Sankyo y Medtronic.
• El Dr. Kaul dijo ser consultor de The Medicines Company.

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