Un Meta Análisis Arrojan Luz sobre el Impacto de la Duración del Tratamiento Antiplaquetario Doble

Coincidiendo con las Sesiones Científicas i2 organizadas por el Colegio Americano de Cardiología, los datos de 2 meta análisis que abordaron la duración ideal del tratamiento antiplaquetario doble se hicieron públicos esta semana.

Nuestro meta análisis, publicado en Internet el pasado 14 de marzo de 2015, previo a su edición impresa en The Lancet confirmó que aunque el tratamiento antiplaquetario doble >1 año post-implantación de un SLF (stent liberador de fármacos) reduce los riesgos de sufrir IM y trombosis del stent, también se asocia a una probabilidad más alta de mortalidad. El otro meta análisis, publicado en el número del próximo 24 de marzo de 2015 del Journal of the American College of Cardiology, sugiere que 6 meses a tratamiento antiplaquetario doble son igual de eficacies que 12 tanto en la prevención de MACE (episodios cardiovasculares adversos graves) como en la reducción de episdios hemorrágicos.

Datos hechos públicos recientemente del Estudio DAPT, que aleatorizaron a casi 10.000 pacientes que recibieron SLF en regímenes de 12 o 30 meses, revelaron una cierta tendencia hacia una mayor mortalidad por todas las causas, motivada por la muerte cardiovascular debido a hemorragias traumatismos o cáncer, si bien los resultados no fueron concluyentes.

“No obstante, de ser real, un mayor riesgo de mortalidad de incluso el 0.5% con un tratamiento antiplaquetario doble ampliado (tal y como se presentó en el ensayo DAPT) equivaldría a cientos de miles en los millones de pacientes que reciben SLF cada año en todo el mundo,” advierten los investigadores en el estudio publicado en The Lancet.

La Mortalidad Aumenta con Tratamientos Antiplaquetarios Dobes > 1 Año

Para el estudio publicado en The Lancet, el Dr. Gregg W. Stone, del Centro Médico de la Universidad de Columbia (Nueva York, NY), y sus colegas identificaron 10 ensayos aleatorizados sobre duraciones de tratamientos antiplaquetarios dobles de 31.666 pacientes, clasificando cada ensayo en función de si el tratamiento antiplaquetario doble era:

• Más corto o más largo
• Administrado durante ≤ 6 meses, 1 año o > 1 año

Los estudios incluidos fueron los siguientes: ARCTIC-Interruption, DAPT, DES-LATE, EXCELLENT, ISAR-SAFE, ITALIC, OPTIMIZE, PRODIGY, RESET y SECURITY.

Según un análisis de frecuencia realizado, las duraciones más cortas de tratamiento antiplaquetario doble redujeron la mortalidad por todas las causas más de lo que lo hicieron duraciones más largas, una diferencia condicionada por la mortalidad no cardíaca (tabla 1). No se observó heterogeneidad importante alguna en lo que a la mortalidad se refiere en los distintos ensayos.

Tabla 1. Riesgo de Mortalidad asociado al Tratamiento Antiplaquetario Doble: Duración Corta frente a Larga

Abreviaturas: CRI: cociente de riesgos instantáneos.

Un tratamiento antiplaquetario más corto acarreó un menor riesgo de sufrir hemorragias graves (CRI 0.58; IC del 95% 0.47-0.72) aunque, también, una mayor probabilidad de sufrir IM (CRI 1.51; IC del 95% 1.28-1.77) y trombosis definitiva/probable del stent (CRI 2.04; IC del 95% 1.48-2.80). Los índices de ACV fueron similares con independencia de la duración del tratamiento antiplaquetario doble.

Los análisis bayesianos indicaron que tanto la mortalidad por todas las causas como la mortalidad no cardíaca fueron menores en pacientes que recibieron tratamientos antiplaquetarios dobles≤ 6 meses o de 1 año comparado con > 1 año. Las duraciones más cortas se asociaron a más IM y trombosis definitiva/probable del stent aunque a menos hemorragias graves. Entre el grupo que recibió ≤ 6 meses de tratamiento y el que recibió un año, los riesgos de mortalidad,  IM y trombosis del stent fueron similares, si bien el tratamiento más corto siguió traduciéndose en un menor riesgo hemorrágico.

“El apuntalamiento mecanístico del mayor riesgo de mortalidad no cardíaca con el tratamiento antiplaquetario doble ampliado sigue sin estar clara,” aseguran los investigadores que sugieren que podría deberse a la ocurrencia de hemorragias graves post-PCI. “Además, una mayor propensión hemorrágica en los pacientes a tratamiento antiplaquetario doble podría aumentar la mortalidad en pacientes que presentan traumas o en aquellos que desarrollan cáncer.”

En entrevista por email, el Dr. Stone describió la mortalidad por todas las causas como “el árbitro último de los resultados de los pacientes y en lo que al tratamiento antiplaquetario doble, los beneficios, sencillamente, no compensan los riesgos. El equilibrio frente a un tratamiento antiplaquetario doble prolongado es, particularmente, evidente con los SLF contemporáneos, que son más seguros que la primera generación.”

No obstante, advirtió, esto no excluye la posibilidad de una duración más larga del tratamiento antiplaquetario doble para algunos pacientes. “Aquellos en quienes el riesgo isquémico es especialmente alto y el riesgo hemorrágico bajo podrán beneficiarse de un tratamiento antiplaquetario doble más largo,” advirtió el Dr. Stone. “De ahí que 6 meses podría ser razonable para la mayoría de pacientes con enfermedad arterial coronaria estable que se someten a una PCI, mientras 1 año sigue siendo un estándar razonable tras una PCI en un paciente que ha sufrido un SCA (síndrome coronario agudo). Algunos pacientes pueden beneficiarse de cursos de 3 meses, 2 años o incluso de tratamientos antiplaquetarios dobles de por vida, dependiendo del perfil riesgos-beneficios de cada uno.

“Se trata de una decisión que hay que tomar paciente por paciente, recordando, no obstante, el principio de primum non nocere y que para el bien del paciente, un tratamiento antiplaquetario doble prolongado parece ser más perjudicial que beneficioso,” concluyó.

Según el estudio, necesitamos realizar más investigaciones que nos ayuden a averiguar “cuáles son las variables demográficas, basadas en laboratorio y genéticas…que podrían hacer que dejásemos de especular a este respecto.”

En un editorial que acompaña al estudio publicado en The Lancet, el Dr. Nick Curzen, del Hospital Universitario de Southampton NHS Foundation Trust (Southampton, Inlgaterra), asegura que el meta análisis “pondrá, de hecho, en duda el cambio universal que se tomó hacia una política de 30 meses a tratamiento antiplaquetario doble tras la implantación de un SLF, a pesar del rigor científico del ensayo DAPT. A fin de cuentas, ¿quién va a cambiar un menor riesgo de trombosis del stent por un mayor riesgo de sufrir hemorragias o incluso la muerte?”

Ante el polémico y contradictorio cuerpo de evidencias que tenemos de los actuales ensayos, con poblaciones de pacientes diversas y varios regímenes utilizados de tratamiento antiplaquetario doble, los médicos están en una posición complicada, advierte. “No cabe ninguna duda de que ha llegado el momento de revisitar un abordaje personalizado del tratamiento antiplaquetario doble,” coincide el Dr. Curzen. “La idea de que este grupo heterogéneo de pacientes a quienes se les implanta un SLF pueden ser tratados con una estrategia antiplaquetaria de talla única es cada vez más difícil de asimilar.”

6 Meses son Igual de Buenos que 1 Año

El estudio publicado en el JACC , también dirigido por el Dr. Stone pero con un grupo de autores algo distintos, se acercó a un horizonte temporal más corto, utilizando datos a nivel de los pacientes para valorar los resultados a un año de 8.180 pacientes de 4 ensayos aleatorizados a recibir duraciones del tratamiento antiplaquetario doble de 3, 6 y 12 meses.

Al cabo de un año, los pacientes a tratamiento antiplaquetario doble durante ≤ 6 meses presentaban un riesgo similar de MACE (mortalidad cardíaca, IM o trombosis definitiva/probable del stent) que los que recibieron los fármacos durante un año (CRI 1.11; IC del 95%-0.86-1.43) si bien un menor riesgo de sufrir hemorragias (CRI 0.66; IC del 95% 0.46-0.94).

Los investigadores también realizaron un importante análisis en la cohorte “así tratada”, excluyendo a pacientes víctimas de episodios clínicos sobrevenidos antes del importante punto temporal, a aquellos en quienes se interrumpió, prematuramente, el tratamiento antiplaquetario doble así como a aquellos en quienes dicho tratamiento antiplaquetario doble se prolongó, al menos, un año después de su duración asignada. Los resultados para el período que va desde la interrupción del tratamiento antiplaquetario doble hasta el seguimiento de un año de duración coincidieron con los del análisis principal.

Tampoco se observó diferencia alguna en los MACE a un año entre las duraciones del tratamiento antiplaquetario doble de 3 meses frente a 1 año, de 6 meses frente a un año o de 3 meses frente a 6 meses. No obstante, el tratamiento antiplaquetario doble a los 6 meses e asoció a menos hemorragias graves que el tratamiento antiplaquetario doble de un año de duración (CP-cociente de probabilidades 0.38; IC del 95% CI 0.14-0.95).

La Necesidad de Protección Antiplaquetaria Podría Cambiar con el Paso del Tiempo

En un editorial que acompaña a JACC, los Dres. Roxana Mehran, Gennaro Giustino y Usman Baber, MD, todos del Hospital Monte Sinaí (Nueva York, NY), coinciden en que los objetivos del tratamiento antiplaquetario doble cambian con el paso del tiempo.

“Poco después de la realización de la PCI, la cuestión más importante se centra, ahora, en la duración mínima del tratamiento antiplaquetario doble necesaria para evitar buena parte de las complicaciones locales que pueden sobrevenir (como, por ejemplo, las relacionadas con el stent),” aseguran. “Tras este período inicial, no obstante, identificar a aquellos pacientes que son lo que más se beneficiarían de un tratamiento antiplaquetario doble prolongado en lo que a la prevención de episodios sistémicos es la clave.”

Aunque el tratamiento antiplaquetario doble con duraciones de 3 a 6 meses cumple la necesidad inicial, las decisiones que se tomen a partir de entonces han de basarse en el perfil de riesgo de cada paciente, según los editorialistas.

Incluso después de ensayos aleatorizados múltiples de mas de 30.000 pacientes sobre esta cuestión, el mejor régimen de tratamiento antiplaquetario doble no termina de estar claro, concluyen. “A medida que vamos acumulando más y más evidencias, la respuesta a esta cuestión no será un abordaje ‘de talla única’. Volvemos a tener esa ‘sensación’ que nos dice que la medicina es un arte, especialmente, en cuestiones como ésta donde la toma de decisiones es tan importante.”

Nota: Tanto el Dr. Stone como otros coautores de los meta análisis son profesores universitarios miembros de la Fundación para la Investigación Cardiovascular (CRF), que dirige y opera la plataforma digital TCTMD.

1. Palmerini T, Benedetto U, Bacchi-Reggiani L, et al. Mortality in patients treated with extended duration dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: a pairwise and Bayesian network meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2015;Epub ahead of print.

2. Curzen N. Prolonged antiplatelet therapy after drug-eluting stents [comment]. Lancet. 2015;Epub ahead of print.

3. Pamlerini T, Sangiorgi D, Valgimigli M, et al. Short- versus long-term dual antiplatelet therapy after drug-eluting stent implantation: an individual patient data pairwise and network meta-analysis. J Am Coll Cardiol. 2015;65:1092-1102.

4. Mehran R, Giustino G, Baber U. DAPT duration after DES: what is the “mandatory” duration [editorial]? J Am Coll Cardiol. 2015;65:1103-1106.

Declaraciones:

• El Dr. Stone dijo ser consultor de AGA, AstraZeneca, Atrium, Boston Scientific, CSI, Eli Lilly/Daiichi Sankyo, Gilead, Infraredx, InspireMD, Miracor, Osprey, Reva, TherOx, Thoratec, Velomedix y Volcano y tener participaciones accionariales en la familia de fondos de Biostar family of funds, Caliber, Embrella, Guided Delivery Systems, en la familia de fondos de MedFocus, en Micardia y VNT.
• El Dr. Curzen dijo haber recibido subvenciones ilimitadas para su investigación de Haemonetics, Heartflow, Medtronic y St. Jude Medical y honorarios como conferenciante y consultor de Abbott Vascular, Haemonetics, Heartflow y St Jude Medical.
• La Dra. Mehran dijo ser consultora de AstraZeneca, Bayer, CSL Behring, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Osprey Medical, Regado Biosciences, The Medicines Company y Watermark Consulting y ser miembro de las juntas asesoras científicas de Abbott Laboratories, AstraZeneca, Boston Scientific, Covidien, Janssen Pharmaceuticals, Merck, Sanofi y The Medicines Company.
• Los Dres. Baber y Giustino no declararon conflicto de interés alguno.

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