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Ante la falta de comparativas directas en ensayos clínicos entre los nuevos anticoagulantes orales que acaban de salir al mercado, un meta análisis basado en comparativas indirectas entre varios agentes sugiere que no todos ofrecen el mismo perfil de seguridad y eficacia en la prevención del ACV en pacientes que padecen fibrilación auricular (FA). Los hallazgos, publicados el pasado 21 de agosto de 2012 en Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes, sugieren más similitudes que diferencias, si bien estas diferencias podrían ayudar a los médicos a individualizar los tratamientos.

Para el estudio, el Dr. William L. Baker, de la Universidad de Connecticut (Storrs, CT) y la Dra. Olivia J. Phung, de la Facultad de Ciencias de la Western University (Pomona, CA), identificaron 4 ensayos aleatorizados que inclluyeron a 44.733 pacientes que compararon el nuevo inhibidor directo de la trombina, dabigatran, o los antagonistas del factor Xa, apixaban o rivaroxaban con la warfarina para la profilaxis del ACV en pacientes con FA no valvular:

• RE-LY: dabigatran (solo datos del brazo con la dosis de 150 mg incluidos en el análisis, 2 veces/día; n = 6.076)
• PETRO: dabigatran (150 mg 2 veces/día; n = 166)
• ROCKET-AF: rivaroxaban (20 mg/día; n = 7.131)
• ARISTOTLE: apixaban (5 mg 2 veces/día; n = 9.120)

 Los Nuevos Anticoagulantes No Son Rival para la Warfarina

En un análisis conjunto que comparó los anticoagulantes orales, en general, con la warfarina, los nuevos fármacos redujeron el compuesto de ACV o embolismos sistémicos así como cualquier ACV, ACV hemorrágico y mortalidad por todas las causas, no observándose diferencia alguna para otros resultados (gráfico 1). 

Gráfico 1. Eficacia de los Nuevos Anticoagulantes Orales frente a la Warfarina

Abreviaturas: RR: riesgo relativo

Sin embargo, sí se observó una importante heterogeneidad entre los estudios en lo que a los puntos finales de ACV, ACV hemorrágicos y hemorragias graves y gastrointestinales se refiere.

Las Comparativas Emparejadas Revelan Diferencias

Como la warfarina fue un comparador común en los ensayos aleatorizados analizados, los investigadores fueron capaces de realizar comparativas ajustadas e indirectas de estos 3 nuevos anticoagulantes.

Comparado con el dabigatran, el apixaban se asoció a un menor riesgo de hemorragias graves (RR 0.75; IC del 95% 0.62-0.92) y hemorragias gastrointestinales (RR 0.60; IC del 95% 0.43-0.84) así como a una cierta tendencia hacia más ACV hemorrágicos (RR 1.93; IC del 95% 0.93-4.02).

Una comparativa entre el rivaroxaban y el dabigatran, entre tanto, confirmó que el dabigatran reducía el riesgo del compuesto de ACV o embolismos sistémicos (RR 0.76; IC del 95% 0.58-0.99), ACV isquémicos (RR 0.68; IC del 95% 0.49-0.93) y ACV hemorrágicos (RR 0.45; IC del 95% 0.21-0.98), aunque no se observó diferencia alguna entre uno y otro anticoagulante en los índices de ACV, mortalidad o hemorragias graves o gastrointestinales.

Por último, comparado con el rivaroxaban, el apixaban aumentó el riesgo de embolismos sistémicos (RR 3.85; IC del 95% 1.20-12.36) pero redujo el riesgo de hemorragias graves (RR 0.69; IC del 95% 0.49-1.58) y hemorragias gastrointestinales (RR 0.58; IC del 95% 0.41-0.82), si bien otros puntos finales de eficacia y seguridad fueron muy parecidos entre uno y otro agente.

Para poner los resultados en contexto, los investigadores calcularon el impacto clínico de usar 1 nuevo agente frente a otro (gráfico 2).

Gráfico 2. Diferencias en Episodios por cada 1.000 Pacientes Tratados

Aunque reconocer que las diferencias tanto en el riesgo de ACV como en el manejo de la warfarina en los ensayos subyacentes podría haber confundido los resultados, los investigadores aseguran que el análisis de meta regresión no reveló la existencia de relación alguna entre las puntuaciones CHADS₂ y el tiempo con warfarina en el rango terapéutico ni en cualquiera de los resultados de eficacia o seguridad.

Según los Dres. Baker y Phung, “aunque se necesitan ensayos clínicos comparativos directos para poder confirmar los resultados de este análisis comparativo indirecto ajustado, probablemente estos jamás se lleven a cabo. Los datos de los registros de pacientes del mundo real podrían arrojar algo de luz a las diferencias existentes entre estos agentes.”

Entre tanto, advierten que otras tantas consideraciones deberían tenerse en cuenta en las decisiones clínicas sobre qué anticoagulante oral necesita éste o aquel paciente, incluida la conveniencia de administración, costes, facilidad de reversión y posibles efectos secundarios.

 ¿Las Comparativas Indirectas Complementan los Datos de Ensayos?

En un email enviado a TCTMD, el Dr. Gregory Y. H. Lip, de la Universidad de Birmingham (Birmingham, Reino Unido), confirmó que los actuales hallazgos basicamente son idénticos que los hechos por un reciente estudio de JACC del cual fue el investigador principal (Lip GYH. J Am Coll Cardiol. 2012;60;738-746)

Estos dato podrían ser útiles porque “no hay talla única” en lo que a recetar anticoagulantes se refiere, advirtió, añadiendo que “con la disponibilidad de nuevos agentes, podemos ajustar cada fármaco a cada paciente.”

No obstante, el Dr. Michael D. Ezekowitz, de la Facultad de Medicina de la Universidad Thomas Jefferson (Philadelphia, PA), mostró sus reservas a la hora de valorar estudios como éste. “Las comparativas indirectas son un ejercicio academicista que fomenta el pensamiento,” dijo a TCTMD en comunicación mantenida por email. “Pero desde el punto de vista clínico, hay más similitudes que diferencias entre los nuevos anticoagulantes.”

“Tan solo estamos empezando a entender cómo funcionan estos fármacos,” añadió. “Cabe destacar que ninguno de los ensayos se interrumpió prematuramente porque los efectos secundarios fueran más graves que con la warfarina. De ahí que el objetivo del período inmediatamente posterior al ensayo clínico sea adaptarse a los criterios de inclusion y exclusion de los respectivos ensayos par así poder reducir el consumo de warfarina.”

Aunque coincidió en que las comparativas indirectas se quedan cortas, el Dr. Lip sugirió que podrían ser útiles a nivel clínico. “Lo mejor son los datos que se extraen de ensayos pero en ausencia de ensayos comparativos directos de estos nuevos anticoagulantes, estas comparativas indirectas arrojan algo de luz a la hora de comparar un fármaco con otro,” concluyó.

Fuente:

Baker WL, Phung OJ. Systematic review and adjusted indirect comparison meta-analysis of oral anticoagulants in atrial fibrillation. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2012;Epub ahead of print.

 Declaraciones:

• Los Dres. Baker y Phung no declararon conflicto de interés económico alguno.
• El Dr. Lip dijo ser asesor o miembro del panel de conferenciantes de varias companies farmacéuticas.
• El Dr. Ezekowitz dijo ser uno de los co-investigadores principales del ensayo RE-LY, ser miembro del comité ejecutivo del ensayo ENGAGE-AF TIMI 48 y asesor de Bayer, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb y Pfizer.

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