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Combinar un anticoagulante oral de nueva generación y una terapia antiplaquetaria doble estándar para proteger a pacientes de episodios isquémicos tras haber sufrido un síndrome coronario agudo (SCA), aumenta drásticamente el riesgo de hemorragias y, además, no ofrece beneficio alguno sobre la mortalidad, según un meta análisis publicado en Internet el pasado 24 de septiembre de 2012, previo a su edición impresa en Archives of Internal Medicine. En ausencia de cualquier beneficio clínico neto, los autores advierten que la terapia triple no debería de prescribirse a todos los pacientes que sufren un cuadro de SCA.

Investigadores dirigidos por el Dr. András Komócsi, de la Universidad de Pécs (Pécs, Hungría), analizaron datos conjuntos extraidos de 7 ensayos clínicos aleatorizados y controlados por placebo de 31.286 pacientes con SCA. Los ensayos, publicados entre 2003 y 2011, evaluaron los perfiles de seguridad y eficacia de un nuevo antagonista oral del factor Xa (rivaroxaban, apixaban, o darexaban) o de un inhibidor directo de la trombina (dabigatran o ximelagatran) además de terapia antiplaquetaria (principalmente, aspirina y clopidogrel). 

El Riesgo de Hemorragia Grave es 3 Veces Mayor con la Terapia Triple

En líneas generales, el uso de un anticoagulante oral de nueva generación redujo los episodios isquémicos compuestos y, tímidamente, el riesgo de IM y trombosis del stent. Por otro lado, la terapia triple no se asoció a descenso alguno de la mortalidad por todas las causas y sí a un riesgo 3 veces mayor de sufrir hemorragias graves. No se observó beneficio clínico neto alguno (suma de episodios isquémicos compuestos y episodios hemorrágicos graves según criterios TIMI) comparado con el placebo (tabla 1). 

Tabla 1. Riesgo de Episodios con Nuevo Anticoagulante Oral + Terapia Doble

Abreviaturas: CP: cociente de probabilidades

Los resultados de subgrupo y los análisis de sensibilidad fueron consistentes con los del estudio general. Además, no se observó interacción alguna entre el beneficio clínico neto y el tipo o dosis de anticoagulante estudiado.

Los autores concluyen que “el riesgo extremadamente alto de complicaciones hemorrágicas compensa cualquier beneficio isquémico asociado a la administración de agentes anticoagulantes orales de nueva generación en pacientes que han recibido terapia triple tras sufrir un SCA, resultando en un beneficio clínico neto neutral.” De ahí, aseguran, que no debe recomendarse el “uso ilimitado” de estos fármacos.

No obstante, el Dr. Komócsi y sus colegas añaden que, los datos limitados sugieren que estas potentes estrategias podrían ser beneficiosas en subgrupos de pacientes de alto riesgo que han sufrido un SCA, como por ejemplo, pacientes que precisan anticoagulación a largo plazo para evitar complicaciones tromboembólicas por fibrilación auricular, embolismo pulmonar o válvulas cardíacas protésicas.

Explicando los Resultados Contradictorios

En un editorial que acompaña al estudio, el Dr. Adrian Hernandez, de Cleveland Clinic (Cleveland, OH), observa que los hallazgos del meta analisis estuvieron condicionados por 2 extensos ensayos fase 3, el APPRAISE-2 (n = 7.392) y el ATLAS ACS-TIMI 51 (n = 15.526), qu arrojaron resultados contradictorios. El APPRAISE-2 se interrumpió prematuramente por un aumento de las hemorragias graves con el apixaban no contrarrestado por un descenso de los episodios isquémicos, y el ATLAS ACS-TIMI 51 confirmó un descenso en la mortalidad por todas las causas y ningún aumento de las hemorragias fatales con las 2 dosis más bajas de rivaroxaban (2.5 mg frente a 5 mg, ambos 2 veces/día).

Según el Dr. Hernández, los contradictorios resultados podrían deberse, en parte, a la población más anciana y enferma del APPRAISE-2. Su patología podría haberse asociado menos al riesgo trombótico por lo que podrían haber respondido peor a la anticoagulación, explicó.

El Dr. Hernández también advirtió que los ensayos del meta análisis no abordaron subgrupos específicos de SCA. “Así pues, se desconoce si los efectos de nuevos anticoagulantes orales son distintos entre pacientes con angina inestable, IM con elevación del segmento ST e IM sin elevación del segmento ST.” Y lo más importante, los datos no dicen nada sobre el uso de tales agentes en pacientes con SCA a tratamiento con agentes antiplaquetarios más potentes tales como prasugrel o ticagrelor, ni en pacientes sometidos a una intervención coronaria percutánea (PCI).

La Intensidad de la Dosis, un Factor a Tener en Cuenta

En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Deepak L. Bhatt, del Hospital Brigham de Mujeres de Boston (Boston, MA), culpó al meta análisis por intentar ocultar el hecho de que el efecto de la terapia triple en pacientes con SCA parece depender de la dosis de los nuevos anticoagulantes orales.

“Por ejemplo, en el APPRAISE-2, la dosis de apixaban [5 mg 2 veces/día] fue, esencialmente, una dosis completa de anticoagulación,” señaló. “La distinción que no hicieron los autores es que en el ATLAS se estudiaron 2 dosis distintas de anticoagulación, ambas más bajas que la dosis completa. No creo que sea justo combinar las 3 intensidades de estas dosis porque los resultados no son iguales. Lo que perdemos al juntar todos los datos es que con una dosis muy baja de rivaroxaban en el ATLAS sí se observó un importante descenso de la mortalidad.”

“Aunque esta dosis tan baja no aumentó las hemorragias, incluidas las intracraneales, algo a tener en cuenta, yo creo que cuando se observa un descenso de la mortalidad por todas las causas, podemos decir que nos encontramos ante una terapia, potencialmente, valiosa,” concluyó el Dr. Bhatt. Por otro lado, cuanto más subimos la dosis de anticoagulación, más aumentan las hemorragias y menos beneficios isquémicos y sobre la mortalidad,” añadió. “Así es que la intensidad de la dosis sí es importante.”

El Dr. Bhatt, que participó en ambos ensayos, APPRAISE-2 y ATLAS ACS-TIMI 151, dijo dudar de que este meta análisis fuese un lastre para los investigadores antitrombóticos. “Las conclusiones de ambos ensayos se sostienen por sí mismas,” dijo. “La suma de estas no aporta nada nuevo.”

Terapia Triple: Un Fármaco es Demasiado 

Por otro lado, el Dr. Sorin J. Brener, de la Facultad de Medicina Weill Cornell (Nueva York, NY), dijo que el estudio era convincente. “Es bueno ver cómo avanzan los meta análisis,” dijo a TCTMD en una entrevista telefónica. “Y los resultados son bastante consistentes en todos los subanálisis.”

No obstante, cuestionó la implicación de los autores de que los episodios hemorrágicos e isquémicos, sencillamente, “se equilibren” el  uno con el otro. Podrían ser idénticos si ambos causasen la muerte, advirtió, “pero no se desprende de que un episodio hemorrágico, aunque sea uno grave, siempre sea tan negativo como un ataque al corazón.” Además, “es demsaiado simplista sugerir que la mortalidad depende, enteramente, del grado de hemorragia,” afirmó.

El Dr. Brener reconoció que la terapia triple podría jugar un papel en pacientes que sufren un STEMI. Pero, añadió, “la razón de ser de un meta análisis es adoptar un enfoque más global y preguntarse, ¿podemos decir, en líneas generales, que en pacientes con SCA, añadir un fármaco a una clase antitrombótica distinta a la terapia antiplaquetaria doble es o no beneficioso? Y yo creo que los autores argumentan correctamente que la respuesta es no. Algunos subgrupos podrían beneficiarse y, potencialmente, deben ser investigados, pero eso no cambia todo el panorama general.”

El Dr. Brener añadió que los actuales hallazgos no excluyen la búsqueda de una mejor terapia doble para proteger a pacientes que han sufrido un SCA sin correr un inaceptable riesgo hemorrágico, por ejemplo, aspirina con apixaban frente a aspirina con ticagrelor.

Detalles del Estudio

El uso de PCI en los ensayos osciló entre el 8.3% y el 74.6%, y los índices de abandono del fármaco del ensayo fueron altos (26.4% de media, rango 12.0%-44.0%). Además, la duración del seguimiento fue desde los 3 meses hasta los 5 años.

 

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Fuentes:
1. Komócsi A, Vorobcsuk A, Kehl D, et al. Use of new-generation oral anticoagulant agents in patients receiving antiplatelet therapy after an acute coronary syndrome: Systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med. 2012;Epub ahead of print.

2. Hernandez AV. No place for novel oral anticoagulants in current treatment of acute coronary syndromes. Arch Intern Med. 2012;Epub ahead of print.

 

Declaraciones:

• El Dr. Komócsi dijo haber recibido honorarios como conferenciante de Daiichi Sankyo/Lilly.
• Los Dres. Hernandez y Brener no declararon conflicto de interés económico alguno.

• El Dr. Bhatt dijo haber recibido subvenciones de Amarin, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai, Ethicon, Medtronic, Sanofi-Aventis y The Medicines Company; haber llevado a cabo una investigación no financiada para FlowCo, PLx Pharma y Takeda y haber formado parte del comité de dirección del ensayo APPRAISE-2 y del comité ejecutivo del ensayo ATLAS ACS-TIMI 51.

 

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