Estudios observacionales y ensayos clínicos aleatorizados (ECA) analizaron si los inhibidores de la bomba de protones (PPI), algunos de los cuales podrían interferir con la activación de copidogrel, empeoran los resultados cardiovasculares cuando se utilizan junto a un tratamiento antiplaquetario doble arrojan resultados contradictorios, según un meta análisis publicado en el número de enero de 2015 de Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes.

Dado que el modelo y emparejamiento por puntuación de la propensión podrían no resolver, del todo, la posibilidad de sesgos de selección en los estudios observacionales, seguimos necesitando estudios aleatorizados “que combinen la valoración de los parámetros fármacodinámicos y su posible asociación con los resultados clínicos,” aseguran los investigadores.

Revisando la literatura médica existente entre los años 1995 y julio de 2012, investigadores dirigidos por el Dr. Chiara Melloni, del Instituto de Investigación Clínica de Duke (Durham, Carolina del Norte), analizaron 35 estudios con los resultado de pacientes que presentaban cuadros de angina inestable o NSTEMI. Cinco de ellos (4 ECA y 1 estudio observacional) valoraron el efecto que ejerce omeprazol o esomeprazol (Nexium; AstraZeneca) combinado con un tratamiento antiplaquetario doble frente a, solo, el tratamiento antiplaquetario doble, mientras los otros 30 (todos observacionales) analizaron el efecto que ejercen los PPI como una clase, comparado con el uso de PPI en el marco del tratamiento antiplaquetario doble.

Muchas Evidencias Contradictorias

Para acomodar la heterogeneidad de los estudios, se utilizaron modelos de efectos aleatorios para todos los resultados. Los meta análisis de los estudios que valoraron los PPI como una clase arrojaron, consistentemente, índices de episodios más altos al cabo de 1 año en pacientes que recibieron los fármacos, aunque los datos de los ECA que evaluaron el uso de omeprazol frente a placebo no reveló diferencia alguna en los resultados isquémicos. Según los autores, la fortaleza de la evidencia fue baja para la mayoría de resultados y solo moderada para el combinado de mortalidad por todas las causas/IM no fatales así como para, solo, la mortalidad por todas las causas (tabla 1).

Tabla 1. Resumen de los Resultados del Estudios al cabo de 1 Año: Con PPI frente a Sin PPI

^a Mortalidad cardiovascular, IM no fatal o ACV.

^b CP ajustado.

Abreviaturas: CRI: cociente de riesgos instantáneos; CP: cociente de probabilidades.

Además, 3 de los 4 ECA confirmaron la presencia de menos hemorragias gastrointestinales superiores a los 6 meses con omeprazol frente al no uso de PPI, si bien 4 estudios observacionales arrojaron resultados contradictorios tanto para las hemorragias intrahospitalarias como para las hemorragias a largo plazo. Dadas las diferencias en la duración del seguimiento en ambos tipos de stent, no se realizó un meta análisis para este punto final. No obstante, aseguran los investigadores, en líneas generales hubo una evidencia moderada que fue favorable al uso de PPI para el descenso de hemorragias gastrointestinales.

El Dr. Melloni y sus colegas observa que aunque intentaron controlar ciertas variables, “es muy probable que siga habiendo factores de confusión no medidos, además, el efecto de los PPI analizado como una clase en este análisis no se basa en evidencias sólidas.”

Advierten que las directrices publicadas por la Asociación Americana del Corazón/Colegio Americano de Cardiología sugieren, ahora, que los médicos evalúan la necesidad de instaurar o continuar con el uso de PPI en pacientes a tratamiento con clopidogrel. El documento, también, describe los posibles riesgos y beneficios inherentes a la coadministración.

“Nuestros hallazgos también recomiendan utilizar, con cuidado los PPI acompañando al tratamiento antiplaquetario doble,” aseguran los investigadores. “La realización de investigaciones, preferiblemente ECA adicionales o agentes PPI específicos o estudios de cohorte emparejados por puntuación de la propensión, está, plenamente, justificada para determinar el efecto nocivo de los PPI es, o no, atribuible a las patologías comórbidas de la población de pacientes, al agente PPI específico o a una cierta predisposición genética a una menor respuesta al clopidogrel.”

La Evidencia Apunta a los Factores de Confusión

En un editorial que acompaña al estudio, el Dr. Peter B. Berger, del Centro Médico Geisinger (Danville, PA), alabó a los autores por sus esfuerzos por valorar la calidad de la evidencia aportada.

No solo avala sus conclusiones de que los factores de confusión no medidos, probablemente, expliquen los discordantes hallazgos hechos por los ECA y los estudios observacionales sino que cita, también otras “líneas de evidencia” muy contrarias al impacto clínico adversos de los PPI:

Se han descrito interacciones entre el clopidogrel y otros fármacos que comparten las enzimas que se necesita para activarlos, tales como las estatinas y los bloqueadores de los canales de calcio, aunque, ahora, se acepta que estos no son relevantes a nivel clínico.

La magnitud del efecto negativo que ejercen los PPI en ciertos estudios es tal que los fármacos parecen no solo neutralizar el beneficio del clopidogrel sino que, de hecho, desencadenan la trombosis por sí solos, lo cual es altamente improbable.

El hecho de que varios fármacos hayan demostrado aumentar la inhibición plaquetaria pero no reducir los episodios trombóticos deberían de ayudar a aliviar la preocupación que hay en torno al efecto opuesto, una mayor trombosis, cuando las pruebas muestran una menor inhibición plaquetaria.

Deberíamos de Poner la Atención en las Hemorragias Gastrointestinales

Dejándose llevar por el “bullicio” en torno a las posibles interacciones, asegura el Dr. Berger, tenemos los hallazgos aleatorizados de menos hemorragias gastrointestinales, y menos interrupciones del tratamiento antiplaquetario, en pacientes a tratamiento con PPI. La preocupación más apropiada, advierte, es que los PPI suelen administrarse, con demasiada poca frecuencia, solos, con clopidogrel, con tratamiento antiplaquetario doble o con tratamiento triple acompañado de un anticoagulante.

En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Deepak L. Bhatt, del Hospital Brigham de Muejres de Boston (Boston, MA), dijo que las observaciones del editorial “dan en la diana.” Dijo que el verdadero valor del documento es que llama la atención sobre lo importante que es reducir las hemorragias gastrointestinales en pacientes cardiovasculares, sobre todo, en aquellos a tratamiento con potentes antitrombóticos.

Aunque la preocupación sobre la coadministración de clopidogrel y PPI no está justificada, al menos en dosis estándar, sigue habiendo dudas sobre cómo optimizar los beneficios gastrointestinales de los PPI, añadió. Algunas de estas dudas incluyen en qué pacientes debería de instaurarse un régimen profiláctico y durante cuánto tiempo, así como si el tipo de PPI utilizado influye o no.

¿Son Relevantes las Advertencias de los Prospectos?

La preocupación en torno a los efectos adversos de ciertos PPI sobre el metabolismo de clopidogrel hizo que la FDA exigiese advertencias en los prospectos contra el uso de omeprazol en 2009 y esomeprazol en 2011. Según el Dr. Bhatt, las preocupaciones de los médicos han ido a menos durante estos últimos años. No obstante, si no hay problemas de gastos y el paciente acaba de empezar su tratamiento con un PPI, entonces recomienda evitar estos agentes en particular. No obstante, es contrario a que aquellos pacientes que ya están a tratamiento con omeprazol o esomeprazol se cambien a otro PPI.

En su editorial, el Dr. Berger va más allá, al abogar por la retirada de las advertencias de los prospectos ya que, según él, son más los pacientes que se han visto perjudicados por no rellenar sus recetas de clopidogrel o un PPI que los que se han beneficiado de esta medida de incorporar esta advertencia en los prospectos.

La historia PPI-clopidogrel ilustra, también, la idea de que extrapolar de los mecanismos del fármaco los efectos clínicos puede inducir a error, aseguró el Dr. Bhatt, advirtiendo que buena parte de la variabilidad observada en la respuesta al clopidogrel sigue sin explicación. Son muchos los factores que podrían concurrir, en este sentido, desde la genética hasta el riesgo clínico y las interacciones entre fármacos, dijo, aunque, cada uno, individualmente, juega un papel muy pequeño.

1. Melloni C, Washam JB, Jones WS, et al. Conflicting results between randomized trials and observational studies on the impact of proton pump inhibitors on cardiovascular events when coadministered with dual antiplatelet therapy: systematic review. Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2015;Epub ahead of print.

2. Berger PB. Should proton pump inhibitors be withheld from patients taking clopidogrel? Issue that has been giving me heartburn [editorial]! Circ Cardiovasc Qual Outcomes. 2015;Epub ahead of print.

Declaraciones:

• El Dr. Melloni no declaró conflicto de interés alguno.
• El Dr. Berger dijo que su centro ha recibido subvenciones en materia de investigación de las que ha sido investigador principal, de Bristol-Meyers Squibb, Eli Lilly y Sanofi Aventis.
• El Dr. Bhatt dijo haber recibido financiación de AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Eisai y Sanofi-Aventis.

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