Un Panel de la FDA Avala Cangrelor para ser Utilizado en PCI

Cangrelor, un nuevo inhibidor del receptor P2Y12 que se administra por vía intravenosa, ha sido aprobado por un comité asesor de la FDA para ser utilizado en PCI (intervenciones coronarias percutáneas), sobre todo para pacientes en quienes no se utilizó un inhibidor del receptor P2Y12 antes de la intervención y no es viable ni deseable durante la realización de la PCI. La decisión, tomada el 15 de abril de 2015, es el resultado de que el fármaco fuera rechazado por el mismo panel en febrero de 2014 y no consiguiera, luego, obtener la aprobación de la FDA.

 Los miembros del Comité Asesor de Fármacos Cardiovasculares y Renales votaron 9 a 2 a favor, con solo una abstención.

Los comentarios de algunos miembros del panel que se posicionaron a favor de cangrelor, no obstante, pusieron en duda el masivo apoyo que dio la votación. Su principal preocupación se centró en la relativamente pequeña ventaja para cangrelor al sopesar los riesgos y beneficios.

El panelista Dr. James A. de Lemos, de la Facultad de Medicina de la Universidad del suroeste de Texas (Dallas, Texas), que cambió su voto de no, el año pasado, a sí, este año, dijo durante la reunión que los beneficios “apenas” superan los riesgos. Aunque es probable que haya subgrupos de pacientes que podrían beneficiarse enormemente de tomar cangrelor, dijo, “de utilizarse éste indiscriminadamente y a nivel general, no solo será caro sino que expondrá a los pacientes de riesgo bajo a la posibilidad de sufrir hemorragias innecesarias, algunos de las cuales, como ya hemos visto, pueden ser importantes.”

De ahí que si, en última instancia, cangrelor termina aprobándose, “la prueba de fuego será escoger a pacientes individuales que corren el suficiente riesgo de sufrir complicaciones perioperatorias en quienes los beneficios, ciertamente, superan los riesgos hemorrágicos,” dijo el Dr. de Lemos a TCTMD en entrevista telefónica. “Me gustaría que los médicos utilizasen este fármaco, con criterio, y en situaciones en las que, realmente, es la mejor opción. Éste debería de ser un fármaco nicho y no utilizarse a nivel general, en mi opinión.”

Análisis Adicionales Aclaran los Efectos de Cangrelor

The Medicines Company, que fabrica cangrelor, avaló la solicitud de aprobación de dicho fármaco con el ensayo CHAMPION PHOENIX de 10.942 pacientes. El resultado reveló un índice más bajo del compuesto de mortalidad por todas las causas, IM, revascularización condicionada por la isquemia o trombosis del stent (incluidos los episodios intraoperatorios) a las 48 horas con cangrelor frente a clopidogrel.

Durante la primera reunión del comité asesor para la evaluación de cangrelor, los panelistas plantearon varias cuestiones relacionadas con el diseño del ensayo y sus diferencias con respecto a dos estudios anteriores sobre cangrelor: CHAMPION PLATFORM y CHAMPION PCI, que fueron interrumpidos, prematuramente, tras no lograr confirmar beneficio alguno derivado de este fármaco. Cada uno de estos ensayos tenía un punto final compuesto primario que no incluyó la trombosis del stent y que tenía proporciones más bajas de pacientes con angina estable (del 5% y 15% frente al 58%). Además, PHOENIX permitió el uso de dosis de clopidogrel de 300-mg ó 600-mg doses of clopidogrel, mientras los otros solo utilizaban 600 mg, y solo PHOENIX incluyó una restricción en el protocolo sobre los inhibidores de la glucoproteína IIb/IIIa.

En la primera votación, los panelistas, que votaron en contra de la recomendación de aprobar el fármaco, por 7 votos a 2, expresaron sus preocupaciones sobre cómo interpretar los resultados positivos del PHOENIX en el contexto de anteriores ensayos fallidos. Citaron problemas tales como la conveniencia del tratamiento antiplaquetario en el grupo de control, la importancia clínica de la trombosis del stent intraoperatoria y las subidas de los biomarcadores utilizados para definir los IM perioperatorios y si el descenso en el índice de episodios trombóticos superó el riesgo hemorrágico.

La FDA optó, así, por no aprobar cangrelor por razones similares y solicitó al fabricante que realizara más análisis de sensibilidad utilizando, para ello, una definición más relevante a nivel clínico de los IM que la que consta en la declaración de consenso de 2013 de la Sociedad para el Estudio de las Angiografías e Intervenciones Cardiovasculares (SCAI) excluyendo la trombosis del stent intraoperatoria. Los nuevos análisis siguieron confirmando un descenso de los episodios con cangrelor (tabla 1).

Tabla 1. Análisis de Sensibilidad de Punto Final Primario a las 48 Hrs.

^aMortalidad por todas las causas, IM, revascularización condicionada por la isquemia o trombosis del stent.

Abreviaturas: CP: cociente de probabilidades.

La información, sumada a los datos sobre hemorragias, hizo que los revisores de la FDA concluyeran que “el beneficio que ofrece cangrelor, comparado con clopidogrel, es pequeño, si bien el riesgo es, también, pequeño,” según los documentos informativos del comité consultivo hechos públicos antes de la celebración de la reunión de los panelistas. Los revisores indicaron que sus otras preocupaciones también se abordaron y recomendaron, finalmente, su aprobación.

El Panel se Alinea con Cangrelor, con Advertencias

Parece que el panel estuvo de acuerdo con la evaluación hecha por la FDA, con solo 2 votos contrarios a recomendar la aprobación. El Dr. de Lemos dijo que los nuevos análisis abordaron su principal preocupación, que fue la importancia clínica de los IM perioperatorios así como de los episodios intraoperatorios de trombosis del stent que condicionaron el beneficio de cangrelor en el análisis primario.

“Sigue siendo un margen riegos-beneficios muy estrecho. No ha sido una decisión fácil,” dijo, añadiendo, no obstante, que le da la sensación de que la compañía estableció que cangrelor tiene efectos importantes, a nivel clínico, aunque modestos.

El Dr. Stuart Rich, de la Facultad de Medicina Pritzker de la Universidad de Chicago (Chicago, IL), también votó a favor de cangrelor pero con “grandes reticencias,” que expresó durante la reunión.

“Me habría encantado ver nuevos datos en lugar de los mismos datos envasados de forma distintas. La verdad es que creo que no hemos emitido un voto de confianza,” dijo, añadiendo que, no obstante, sí cree que el fármaco ayudará a algunos pacientes.

Otro voto favorable fue emitido por la Dra. Jennifer S. Li, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Duke (Durham, Carolina del Norte), que dijo que los análisis adicionales resultaron más convincentes a la hora de demostrar que los beneficios de cangrelor superan los posibles riesgos. “Sería útil tener un fármaco IV de acción y suspensión rápidas en el arsenal terapéutico del laboratorio de cateterismo,” dijo tras la votación.

Otro panelista, no obstante, no se mostró tan convencido. El Dr. Scott Emerson, de la Universidad de Washington (Seattle, WA), que votó en contra de cangrelor en ambas reuniones del comité asesor dijo no estar seguro de que el CHAMPION PHOENIX pudiera considerarse un ensayo importante y expresó su preocupación sobre los puntos finales y lo apropiado del grupo de control.

El otro voto negativo fue el de la Dra. Julia B. Lewis, MD, de la Facultad de Medicina de la Universidad Vanderbilt (Nashville, TN), que dijo que las cuestiones debatidas durante la reunión hicieron imposible que aceptara lo que cualquiera de los ensayos aseguraban y, en consecuencia, que avala la aprobación del fármaco.

El Dr. Thomas Fleming, de la Universidad de Washington (Seattle, WA), que se abstuvo, también preguntó sobre la pertinencia del grupo de control y dijo no poder ignorar el fracaso de los dos ensayos anteriores.

Un ‘Avance’ para Algunos

El Dr. Gregg W. Stone, de la Facultad de Medicina de la Universidad de Columbia (Nueva York, NY), avaló la decisión del panel asegurando a TCTMD en comunicación mantenida por email, “los pacientes norteamericanos se beneficiarán, enormemente, de cangrelor en muchos escenarios en los que no se han administrado antagonistas del receptor de ADP previos a la realización de la PCI (intervención coronaria percutánea), lo cual representa buena parte del uso actual.

“Anteriormente, ni un solo ensayo sobre precargas con antagonistas orales del receptor de ADP (adenosina difosfato) ha resultado positivo; 3 de 4 estudios previos confirmaron la ocurrencia de más hemorragias sin una eficacia clara,” continuó el Dr. Stone, miembro del comité ejecutivo rector de los ensayos CHAMPIONS. “En cambio, en 3 extensos ensayos…la inhibición rápida y potente del receptor de P2Y12 con cangrelor minutos antes de la PCI en pacientes que nunca han tomado clopidogrel redujo tanto la trombosis del stent como los IM grandes a las 48 horas tras la realización de la PCI, observándose, solo, un tímido aumento de los episodios hemorrágicos, representativo de un beneficio clínico neto favorable para los pacientes. Esto fue así en cuadros de EAC (enfermedad arterial coronaria), SCASEST (síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST) y STEMI (infarto de miocardio con elevación del segmento ST) recientes.”

Concluyó, “estos resultados no deberían de extrapolarse a pacientes que toman de por vida o que son eficazmente precargados con un antagonista oral del receptor de ADF y no creo que nunca sean extrapolables. Para otros pacientes, en cambio, sí es un verdadero avance.”

Fuente:
US Food and Drug Administration. FDA briefing document for the Cardiovascular and Renal Drugs Advisory Committee (CRDAC). http://www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/CardiovascularandRenalDrugsAdvisoryCommittee/UCM442199.pdf. Accessed April 15, 2015.

Declaraciones:

• Los Dres. de Lemos y Stone no declararon conflicto de interés alguno.

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