Un Subestudio del Vorapaxar revela un Amplio Descenso de IM en Pacientes SCA de Alto Riesgo

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El nuevo agente antiplaquetario vorapaxar reduce la ocurrencia total de infartos de miocardio (IM) en pacientes víctimas de síndromes coronarios agudos sin elevación del segmento ST (SCASEST), según un subanálisis de datos de un extenso ensayo aleatorizado publicado en Internet el pasado 25 de marzo de 2013, previo a su edición impresa en el European Heart Journal. Un efecto que se mantuvo con el paso del tiempo y que fue más pronunciado para los IM espontáneos.

El Dr. Sergio Leonardi, del Instituto de Investigación Clínica de la Universidad de Duke (Durham, Carolina del Norte), y sus colegas estudiaron los efectos de vorapaxar en la ocurrencia y tipo de IM en 12.944 pacientes víctimas de SCASEST inscritos en el ensayo TRACER (Antagonista del Receptor de Trombina para Reducir los Episodios Clínicos en Síndromes Coronarios Agudos). Los pacientes fueron aleatorizados a recibir vorapaxar (una dosis de carga de 40 mg y una dosis diaria de mantenimiento de 2.5 mg, a partir de entonces), al menos, 1 hora antes de cualquier recascularización o placebo, y tras la estratificación según la intención de uso de un inhibidor de la glicoproteína IIb/IIIa y un inhibidor parenteral directo de la trombina (frente a otros agentes antitrombina).

Vorapaxar es un nuevo antagonista plaquetario del receptor activado por proteasa (PAR)-1 que se ha demostrado ser capaz de inhibir la agregación plaquetaria inducida por la trombina. En 2011, el ensayo se interrumpió prematuramente despues de que la Junta para la Monitorización de la Seguridad y los Datos confirmara un aumento de las hemorragias intracraneales en pacientes con antecedentes de ACV que recibieron vorapaxar. Aunque el TRACER no logró cumplir su punto final primario compuesto, el Dr. Leonardi y sus colegas analizaron los datos completos sobre IM en un intento por “entender mejor el posible beneficio clínico y definir la correlación existente entre los mecanismos biológicos putativos y los fenotipos clínicos observados.”

Menos IM Tipo 1 e IM Totales

Durante una media de 502 días, 1.319 pacientes sufieron 1.580 IM, 2/3 partes (64.9%) IM espontáneos tipo 1. Comparado con el grupo que recibió placebo, el que recibió vorapaxar tuvo menos IM de cualquier tipo así como menos IM totales, incluidos episodios recurrentes. El vorapaxar, además, redujo los IM tipo 1 (5.9% frente al 7.0% en el grupo que recibió placebo; tabla 1).

Tabla 1. Efecto del Vorapaxar en los IM

^a Comparado con el placebo.

Abreviaturas: CRI: cociente de riesgos instantáneos

No se observó diferencia alguna entre el grupo que recibió tratamiento y el que recibió placebo en lo que a la incidencia de IM tipo 4 se refiere (IM asociados a la PCI) que ocurrió en el 2.6% de los pacientes del grupo que recibió vorapaxar frente al 2.8% del grupo que recibió placebo (cociente de riesgos instantáneos-CRI 0.90; P = 0.350). Además, entre los pacientes sometidos a PCI (n = 7.479), no se observó señal alguna sugestiva de un efecto distinto del vorapaxar sobre los IM tipo 4a según el timpo transcurrido desde la dosis de carga hasta la PCI. Los índices de IM asociados a la trombosis del stent (tipo 4b) fueron similares entre ambos grupos a tratamiento (CRI 1.02; P = 0.932), así como la ocurrencia de IM tipo 2 (CRI 1.17; P = 0.498).

El efecto que tiene el vorapaxar sobre los IM fue consistente en todos los subgrupos importantes, no siendo ninguna interacción relevante a nivel estadístico. La única tendencia fue para el uso de tienopiridinas, a nivel basal, donde se observó una eficacia más pronunciada del vorapaxar en pacientes no tratados con estos fármacos durante la aleatorización. En el subgrupo sin IM no operatorios sometido a PCI a los 7 días y cuyos datos estaban disponibles (n = 438), la lesión coronaria causante tratada se asoció, sobre todo, a la lesión de novo (61%), si bien la reestenosis (27.1%) y la trombosis del stent (20.3%) fueron menos frecuentes.

Los Resultados Exploratorios Sugieren Cautela

Según los autores del estudio, el efecto sostenido, en el tiempo, de los IM sugiere que el “antagonismo continuo de PAR-1 es, potencialmente, importante a largo plazo.” Esta propiedad del vorapaxar también podría haber contribuido a un descenso en las ocurrencias totales de IM, añaden.

No obstante, el Dr. Leonardi y sus colegas advierten que dado que el IM fue un punto final secundario en el TRACER, que no logró cumplir su objetivo primario, los resultados del presente estudio deben considerarse, meramente, exploratorios, por lo que no pueden aplicarse a la práctica clínica en el tratamiento de los SCASEST.

“Al final, el equilibrio eficacia-seguridad observado en el TRACER no fue favorable,” aseguran. “Los médicos que estén pensando en usar vorapaxar…tendrán que sopesar, cuidadosamente, la eficacia anti-isquémica frente al riesgo hemorrágico, incluidos episodios poco frecuentes aunque importantes, a nivel clínico, tales como las hemorragias intracraneales. Los futuros estudios que se realicen sobre el vorapaxar deberán incluir estrategias para reducir las hemorragias, que podrían incluir una cuidada selección de pacientes, estrategias de dosificación y terapias combinadas,” aseguran.

Los autores aseguran que los resultados avalan el papel potencial que juega el antagonismo PAR-1 en la reducción de episodios mediados por trombosis coronarias tras sufrir un síndrome coronario agudo.

¿Sigue habiendo Esperanza para los Antagonistas PAR-1?

En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Sorin J. Brener, de la Facultad de Medicina Weill Cornell (Nueva York, NY), dijo que aunque el ensayo TRACER fue, en su conjunto, decepcionante, los nuevos datos demuestran que la señal que marca un descenso en el número de episodios IM parece confirmarse, para el vorapaxar, en todos los tipos de IM.

“Este fármaco es, definitivamente, activo a nivel biológico. La cuestión es que el precio que hay que pagar, es decir, las hemorragias, es un poco alto,” dijo. “Muchos habíamos puesto muchas esperanzas en este compuesto y, en general, en fármacos PAR-1, porque son distintos. Inhiben las plaquetas en el sitio del receptor de la trombina, que es, a su vez, el activador más potente de las plaquetas.”

No obstante, el Dr. Brener dijo que otros fármacos PAR-1 están, ahora mismo, en fase de investigación, incluido el atopaxar, pudiendo, incluso, llegar a mejorar al vorapaxar, provocando menos hemorragias.

“Si este termina siendo el caso, entonces quizá los riesgos y beneficios podrían revelar un mejor equilibrio que el observado con el vorapaxar,” concluyó. “No cabe duda de que hay mucho interés por este tipo de fármaco y podría funcionar, si bien, ahora mismo, no tenemos datos suficientes a este respecto.”

 

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Fuente:
Leonardi S, Tricoci P, White HD, et al. Effect of vorapaxar on myocardial infarction in the thrombin receptor antagonist for clinical event reduction in acute coronary syndrome (TRACER) trial. Eur Heart J. 2013;Epub ahead of print.

 

Declaraciones:

• Este estudio está financiado por Merck.
• Los Dres. Leonardi y Brener no declararon conflicto de interés alguno.

 

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