La inyección endomiocárdica de ADN codificante del factor 1 derivado de células estromales (SDF-1) en pacientes con insuficiencia cardíaca isquémica crónica suele atenuar el remodelado cardíaco, según un estudio fase II publicado en Internet el pasado 8 de junio de 2015, previo a su edición impresa en el European Heart Journal. Aunque esta terapia génica no logró cumplir su punto final primario de eficacia, se han observado notables mejoras en aquellos pacientes con los niveles más bajos de eyección ventricular izquierda (LVEF).

Los datos son lo bastante esperanzadores como para avalar la realización de estudios clínicos más extensos “a fin de determinar si los beneficios aquí observados en la estructura y función cardíacas influyen en los puntos finales clínicos de las hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca y muerte,” aseguraron el Dr. Marc S. Penn, del Instituto Cardiovascular Summa (Akron, OH) y sus colegas.

Los investigadores inscribieron a 93 pacientes (media de edad 65 años; aproximadamente el 89% varones) con cardiopatía isquémica de más de 10 años de evolución tras sufrir su último IM. Todos estaban a tratamiento médico estable basado en las directrices y llevaban un desfibrilador implantable, tenían una LVEF no superior al 40%, una puntuación de, por lo menos, 20, en el Cuestionario de Minnesota Vivir con Insuficiencia Cardíaca (MLHFQ) y caminaban no más de 400 metros en la prueba de 6 minutos marcha (6MWD). Los participantes fueron aleatorizados a recibir inyecciones miocárdicas de 15 mg (n = 32) o 30 mg (n = 30) del SDF-1 basado en plásmidos (pSDF-1; JVS-100; Juventas Therapeutics; Cleveland, OH) o placebo (n = 31) a través de un catéter de infusión helicoidal (Helix; BioCardia; San Carlos, California) en 16 centros.

Los grupos estuvieron bastante bien emparejados en lo que a las características basales se refiere. La LVEF media fue del 29%, el volumen sistólico final del ventículo izquierdo (VSFVI) de 154 mL y el péptido natriurético pro cerebral N-terminal (NTproBNP) de 1.120 pg/mL.

En la investigación preclínica, la quimioquina SDF-1 ha demostrado ser capaz de reclutar células madre endógenas, reducir la muerte celular programada y promover la regeneración vascular, aseguran los autores. En el tratamiento JVS-100 está codificada en un ADN pSDF-1, que induce la expresión en el tejido local durante más de dos semanas.

Todos los pacientes (96%) recibieron las 15 inyecciones preespecificadas “tolerándose bien” la liberación,” aseguran el Dr. Penn y sus colegas. Se observó un aumento transitorio similar en los niveles de troponina I en todos los grupos. Cuatro pacientes tuvieron derrames pericárdicos pequeños que se resolvieron un día después de la intervención. Ninguno experimentó perturbación hemodinámica alguna ni arritmias tras la liberación. A los 12 meses, los episodios adversos graves incluyeron 3 muertes, 8 hospitalizaciones por insuficiencia cardíaca, 11 casos de taquicardia ventricular tratada y 6 episodios de síndrome coronario agudo (SCA) en ambos grupos a tratamiento.

Mejoras Similares en Grupos de Estudios y Controles

Se observaron notables mejoras con respecto a los valores basales en el compuesto de la puntuación 6MWD y MLHFQ (punto final primario) a los 4 meses para ambos grupos a tratamiento (P ≤ .001). No obstante, como el grupo a tratamiento con placebo experimentó beneficios similares, no se observó una mejora relativa sobre el placebo en la puntuación compuesta (P = .89).

A los 12 meses, los pacientes que recibieron la dosis de 30-mg del SDF-1 mostraron una cierta tendencia hacia una función VI mejorada comparados con los controles (LVEF delta del -2% frente al 1.5%; P = .20).

La respuesta miocárdica también se analizó según los terciles de LVEF bajos (< 26%), intermedios (26%-31%) y altos (≥ 32%). A los 12 meses, los pacientes de la categoría baja (n = 31) que recibieron una dosis del pSDF-1 de 30-mg experimentaron una subida de la LVEF comparados con los controles. También experimentaron tendencias encaminadas hacia un mejor VSFVI, volumen de ACV y nivel NTproBNP (tabla 1).

Tabla 1. Cambios en los Parámetros de Insuficiencia Cardíaca en Pacientes del Riesgo Más Alto de Todos a los 12 Meses: 30-mg pSDF-1 frente a Placebo

El análisis post hoc sugirió que los pacientes más ancianos y diabéticos no respondieron peor al pSDF-1 de lo que lo hicieron otros pacientes.

“La estrategia de liberar cantidades importantes del gen diana como una alternativa a las células madre para la reparación cardíaca nativa se basa en la actual hipótesis vigente de que el mecanismo primario del beneficio de las células madres es un efecto paracrino,” explican los autores.

Por Qué Responde Mejor el Corazón

La decisión de analizar los resultados según el nivel de la función LVEF se debe a los primeros datos en animales que sugerían que el beneficio del pSDF-1 era “más pronunciado en corazones con más disfunción cardíaca avanzada,” observan el Dr. Penn y sus colegas. Además, los actuales resultados indican que la mejora funcional depende de la dosis y parece mantenerse hasta transcurridos 12 meses a pesar de la relativamente breve expresión del pSDF-1, según los investigadores.

Hay varias posibles explicaciones para la mayor respuesta de los corazones más enfermos, aseguran los autores. Investigaciones anteriores han revelado que en la isquemia crónica, los miocitos cardíacos de la zona límite expresan los receptores del SDF-1, lo que acarrea, a su vez, una menor contractilidad. La sobreproducción transitoria del SDF-1 suprime la expresión del receptor ayudando a restaurar la contractilidad. Además, las mejoras experimentadas tanto en la estructura como en la función de la zona límite inducen un remodelado VI global. “Los pacientes con una mayor disfunción VI, probablemente, tengan un mayor volumen de tejido miocárdico en situación de estrés y, por lo tanto, una mayor respuesta demostrable a la sobreexpresión del SDF-1,” explican.

Cabe destacar, según los investigadores, que el grado de remodelado VI visto aquí se ha asociado, en otro estudio, a menos hospitalizaciones por cuadros de insuficiencia cardíaca y menor mortalidad a los 2 años en pacientes que recibieron tratamiento médico y resincronización dirigidos por las directrices.

Por último, aseguran los autores, la seguridad y datos del remodelado, junto con la naturaleza no viral del vector de ADN, avalan la investigación de si pueden cosecharse más beneficios clínicos con la administración repetida del pSDF-1.

¿Hasta Qué Punto es Segura la Liberación?

No obstante, en entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Eduardo Marbán, del Centro Médico Cedars-Sinai (Los Angeles, California), desafió la clasificación de los autores del tratamiento como “bien tolerado.” Las subidas de los niveles de troponina I, algunas de cierta importancia clínica, y la incidencia de los cuadros de SCA (síndrome coronario agudo) >10%, sobre todo tras una década sin sufrir IM, son preocupantes, dijo. Además, los 4 casos de derrames pericárdicos, probablemente, se debieron a perforaciones.

Otra importante cuestión preocupante para el Dr. Marbán fue el gran volumen de inyecciones, que según dijo él representa el 10% de la masa de todo el ventrículo izquierdo y en torno al 40% de la masa de la zona límite, que no es distensible.

En lo que a la eficacia se refiere, el estudio es negativo, dijo, añadiendo que el beneficio observado en un grupo LVEF basado en una dosis no fue convincente. “Si analizas suficientes subgrupos de suficientes muestras pequeñas, al final terminas por ver algo que funciona,” comentó. “No obstante, no hay indicación alguna de que dicho efecto sea algo real.”

El Dr. Marbán reconoció que el estudio se basa en un “deliberado y progresivo esfuerzo translacional fundamentado en buenos razonamientos científicos. Pero aunque lo biológico tiene su transcendencia, la forma en la que se libera en volúmenes grandes mediante la utilización de catéteres helicoidales de fijación activa puede hacer que ver un efecto sea algo, verdaderamente, difícil de apreciar.

“No creo que el potencial translacional de este tratamiento sea muy prometedor si tenemos en cuenta este estudio,” concluyó.

No obstante, según un reciente comunicado de prensa hecho público por Juventas, la FDA ha abierto un proceso de aprobación por Vía Rápida para JVS-100, que también ha aprobado, por cierto, un ensayo controlado, simulado y doble ciego fase IIb. Llamado STOP-HF2, este estudio se espera que inscriba a 180 pacientes con insuficiencia cardíaca con una LVEF no superior al 35% y un nivel NTproBNP de, al menos, 500 pg/mL; estos pacientes que recibirán 2 dosis de 30-mg de JVS-100 con 6 meses de separación entre una y otra.

Chung ES, Miller L, Patel AN, et al. Changes in ventricular remodelling and clinical status during the year following a single administration of stromal cell-derived factor-1 non-viral gene therapy in chronic ischaemic heart failure patients: the STOP-HF randomized phase II trial. Eur Heart J. 2015;Epub ahead of print.

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