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En pacientes sometidos a la implantación de un stent de mayor riesgo de sufrir un ACV, la adición de warfarina a la terapia antiplaquetaria doble (DAPT) aumenta las complicaciones hemorrágicas graves, con independencia de la frecuencia con que se mantenga el anticoagulante oral dentro del rango terapéutico, según un estudio de registro publicado en Internet el pasado 13 de agosto de 2013, previo a su edición impresa en Circulation: Cardiovascular Interventions.

Investigadores dirigidos por el Dr. Akira Sato, de la Universidad de Tsukuba (Ibaraki, Japón), analizaron los datos de 2.648 pacientes sometidos a implantación de un stent (el 70% recibieron un stent liberador de fármacos-SLF) e inscritos en el registro multicentro del Estudio de Valoración Cardiovascular Ibaraki, entre abril de 2007 y agosto de 2010. Los pacientes fueron dados de alta con un régimen de clopidogrel (75 mg/día) y aspirina (100-200 mg/día). El clopidogrel se siguió tomando durante, al menos, 1 años y la aspirina de por vida.

Además, 182 pacientes (7%) recibieron warfarina. Las razones fueron: fibrilación auricular (n = 143), trombosis venosa profunda (n = 16), vávlula cardíaca mecánica (n = 14) y trombo intraventricular (n = 9). 

La Terapia Triple sobre-Triplica las Hemorragias Graves

Tras un seguimiento medio de 25 meses y 5.517 pacientes-años, 48 pacientes (2%) experimentaron alguna complicación hemorrágica grave (punto final primario; definido como hemorragia cerebral o hemorragia gastrointestinal). Los índices de hemorragias graves, hemorragias gastrointestinales y todas las complicaciones hemorrágicas fueron más altos en el grupo que recibió la terapia triple que en el que recibió tratamiento doble. Aunque las hemorragias cerebrales no fueron, por regal general, más frecuentes, en aquellos pacientes a tratamiento triple, los episodios fatales sí lo fueron (tabla 1).

Tabla 1. Resultados Hemorrágicos a los 25 Meses

En el análisis multivariable, los predictores independientes de un mayor riesgo de complicaciones hemorrágicas graves fueron:

• Sexo varón (cociente de riesgos instantáneos-CRI 2.64; IC del 95% 1.09-6.43; P < 0.05)
• Administración de warfarina (CRI 3.83; IC del 95% 1.82-8.06; P < 0.001)
• PCI emergente (CRI 1.95; IC del 95% CI 1.06-3.60; P < 0.05)

En cambio, el nivel de hemoblogina predijo un riesgo más bajo (CRI 0.845; P < 0.01).

En total, el tiempo medio en el rango terapéutico (TTR) estuvo en torno al 76% (rango intercuartil-IQR 49%-87%). Cabe destacar que el TTR de aquellos pacientes a tratamiento con warfarina que sufieron complicaciones hemorrágicas graves no varió del TTR de aquellos que quedaron libres de hemorragias graves (83% frente al 75%; P = 0.7). No obstante, en 6 de los 9 pacientes que sufrieron hemorragias graves, el índice internacional nromalizado (INR) medio en el momento de la ocurrencia estuvo por encima de 2.5.

La prevalencia de MACCE (muerte cardíaca, IM, trombosis del stent, ACV y revascularización del vaso diana-RVD) así como cada uno de sus puntos finales no variaron entre el grupo a tratamiento triple y el grupo a tratamiento doble, si bien la mortalidad por todas las causas fue más alta entre los pacientes que recibieron warfarina (tabla 2).

Tabla 2. Resultados Isquémicos a los 25 Meses

El análisis multivariable reveló que la administración de warfarina no fue un predictor independiente de la mortalidad por todas las causas, de los ACV ni de los MACE. La escala CHADS2 predijo un mayor riesgo de sufrir ACV (P < 0.001), si bien el uso de bloqueadores del canal de calcio y de SLF predijo una menor recurrencia (P < 0.05 y P < 0.01, respectivamente).

Entre los 214 pacientes con fibrilación auricular, 143 tomaron warfarina. De los 71 pacientes con fibrilación auricular que no estaban a tratamiento anticoagulante, la puntuación en la escala CHADS2 fue < 2 en 53 pacientes y > 2 en los 18 restantes. Aún así, la incidencia de ACV fue similar en los 3 grupos, en torno a 2.35, 0.90 y 5.26 por cada 100 personas-años, respectivamente (P = 0.3).

El INR es Más Importante que el TTR

En entrevista telefónica con TCTMD, el Dr. Sandeep Nathan, de la Facultad de Medicina Pritzker de la Universidad de Chicago (Chicago, IL), dijo que el índice de hemorragias graves secundario al tratamiento triple era “relativamente bajo” comparado con un registro danés que halló un índice anualizado de rehospitalizaciones por cuadros hemorrágicos de casi el 12% (Sørensen R, et al. Lancet. 2009;374:1967-1974). Además, tanto el TTR (> 70%, que está en el extremo alto de las estimaciones para pacientes norteamericanos) como el INR recomendado (diana) (1.6-2.5, comparado con 2.0-3.0 en EE.UU.) hace que la aplicación de estos hallazgos japoneses al marco de EE.UU. sea dudosa.

“Con lo que me quedo de este estudio es que los INR más altos se asocian más a las terapias triples y a las hemorragias graves. No obstante no ha de preocuparnos, necesariamente, el tiempo en el rango terapéutico,” dijo el Dr. Nathan.

Resulta interesante, dijo, que 2 efectos que cabía esperar secundarios a la terapia triple no se observaron. No hubo una mayor protección frente a los ACV y, por otro lado, el mayor riesgo hemorrágico no aumentó, drásticamente, el riesgo MACE.

El mensaje sería, “en asuencia de buenos datos que sugieran que más anticoagulación es más profiláctica contra los episodios tromboembólicos, lo que deberíamos de buscar es la exposición más baja posible,” dijo el Dr. Nathan. Pueden emplearse muchas estrategias. A nivel anticoagulante, regular, de forma precisa, el INR ayuda, dijo, mientras a nivel antiplaquetario, evitar la DAPT a lago plazo con stents de metal desnudo (SMD) o angioplastias con balón, sobre todo, para el tratamiento de lesiones simples, son estrategias a tener en cuenta.

Un abordaje alternativo, que resultó prometedor en el reciente ensayo WOEST, es renunciar a la aspirina. Aunque reconoció ciertas evidencias de que la aspirina podría no ofrecer mucha protección pero sí aumentar el riesgo hemorrágico, el Dr. Nathan señaló que en el anteriormente mencionado estudio danés, las hemorragias graves fueron, en realidad, algo más altas, solo, con warfarina y clopidogrel que con la terapia triple. Además, advirtió, la mayoría de los beneficios probados de la terapia antiplaquetaria en la prevención de la trombosis del stent están en la DAPT, incluida la aspirina.

Evitar Prasugrel y Ticagrelor

En líneas generales, dijo el Dr. Nathan, la terapia antiplaquetaria debería de evitar el uso de tienopiridinas más potentes o inhibidores del P2Y12 tales como el prasugrel o el ticagrelor, que acarrean un mayor riesgo hemorrágico. No obstante, “una vez resignados a utilizar clopidogrel,” la prueba de la función plaquetaria puede resultar útil a la hora de descartar resistencia, añadió.

Todavía no está del todo claro cómo infuirá tener disponibles los nuevos anticoagulantes orales en el cálculo del cociente riesgo-beneficio de la terapia triple, argumentó el Dr. Nathan, sobre todo teniendo en cuenta los distintos regímenes de dosis y todas las permutaciones de estas dosis utilizadas junto a diferentes fármacos antiplaquetarios. No obstante, dijo, los nuevos anticoagulantes son un boom ya que evitan la sobre-anticoagulación, puesto que la regulación ya no es un problema.

Al final, optar por una terapia combinada, con frecuencia, se traduce en tener que valorar el perfil de riesgo de cada paciente utilizando herramientras como las escalas HAS-BLED y CHADS2, observó el Dr. Nathan.

“La convincente indicación suele centrarse en la anticoagulación,” concluyó, y “ahí es donde empieza todo el proceso de toma de decisiones clínicas.” El Dr. Nathan también tiene en cuenta el TTR de un paciente a tratamiento con warfarina así como la complejidad de la patología cardiovascular al preguntarse, “¿puedo utilizar un SMD o un SLF de 2ª generación cuando quizá me sienta cómodo con una terapia antiplaquetaria truncada?”

“La clave es minimizar el tiempo en el que estos 3 agentes están a bordo,” concluyó.

 

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Fuente:
Naruse Y, Sato A, Hoshi T, et al. Triple antithrombotic therapy is the independent predictor for the occurrence of major bleeding complications: Analysis of percent time in therapeutic range. Circ Cardiovasc Interv. 2013;Epub ahead of print.

 

Declaraciones:

• El Dr. Sato no declaró conflicto de interés alguno.
• El Dr. Nathan dijo ser consultor de AstraZeneca y Janssen Pharmaceuticals.

 

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