根据先于在《美国心脏杂志》（American Heart Journal）刊登而于2014年9月14日在线发布的一项药效学研究，接受择期经皮冠状动脉介入治疗 (PCI) 的 2型糖尿病或代谢综合征患者与未患者两种症状的患者相比，在接受一个负荷剂量的氯吡格雷后还有残余血小板反应性的可能性要高3、4倍。但是，仅有糖尿病患者在接受维持治疗中保持高反应性。

 

在一例相关的发现中，在术后不久将接受PCI来治疗ACS的2型糖尿病患者切换到普拉格雷似乎能够克服接受氯吡格雷过程中的高反应性。这项小型随机试验的结果于2014年9月在一年一度的经导管心血管治疗科学研讨会上介绍。

 

2型糖尿病、代谢综合征患者的反应性更高

 

在第一次研究中，Hôpital Bichat（法国巴黎）的医学博士Laurent Feldman和同事们考查了被转诊接受DES PCI的159名稳定CAD患者。所有患者均在术前6至24个小时被开出600-mg负荷剂量的氯吡格雷，在PCI前接受每天75-100 mg阿司匹林至少24小时。在术后，他们每天接受75 mg氯吡格雷至少1年，无限期每天接受75-100 mg阿司匹林。

就在PCI前评估了血小板聚集度，在PCI后，还在添加5 µM ADP后通过透光率聚集度测试评估了该值。结果以添加ADP后的透光率百分比变化表示，在峰值 (ADP_max) 和6分钟 (ADP_late) 时进行了测量。还测量了血管扩张刺激磷蛋白血小板反应性指数 (VASP-PRI)。高氯吡格雷反应活性的定义为ADP_max > 50%或ADP_late > 14%且VASP-PRI > 50%。

 

将该队列划分为以下患者组：

• 2型糖尿病 (n = 64)
• 代谢综合征 (n = 50)
• 没有这两种症状 (n = 45)

 

在氯吡格雷剂量后，2性糖尿病组和代谢综合征组接受氯吡格雷期间的高反应性发生率均高于对照组（分别，P = .03和P = .012）。在接受双重抗血小板治疗4个月后，糖尿病组的接受氯吡格雷期间的高反应性发生率高于对照组 (P = .034)，但是代谢综合征组无此特点（P = .58；表1）。

 

表1. 各种疾病状态下接受氯吡格雷期间的高血小板反应性

 

多变量分析发现，接受氯吡格雷负荷后的高反应性独立预测因素有：

• 2型糖尿病 (OR 3.62; 95% CI 1.34-9.80)
• 代谢综合征 (OR 4.00; 95% CI 1.39-11.46)
• 年龄，每增加1岁 (OR 1.06; 95% CI 1.02-1.12)
• 先前的慢性氯吡格雷治疗 (OR 0.22; 95% CI 0.09-0.49)
• 基线纤溶酶原激活物抑制剂1，每1 ng/mL增加 (OR 1.01; 95% CI 1.00-1.02)

 

仅有2型糖尿病 (OR 2.98; 95% CI 1.20-7.41) 和年龄（每1岁增加；OR 1.04; 95% CI 1.00-1.08）可预测接受维持治疗中的高反应性。

 

除了因为围手术期心肌梗死之外，缺血事件很罕见。仅有关于轻微出血的报告，2型糖尿病和代谢综合征患者中的发生率低于对照组（10.5%和24.0%对比34.9%；全局P值 = .01）。总体上，与对治疗具有最佳反应的患者相比，接受维持氯吡格雷过程中具有高反应性的患者的发生比例更低（11.1%对比29.3%；P = .02）。

 

Feldman医生和同事们指出，因为研究的焦点是稳定、低风险患者，且仅跟踪了他们4个月，因此其评估临床结果的说服力不足。但是，他们还说，“很明确的一点是，[接受氯吡格雷过程中的高血小板反应性] 与不良心脏事件风险增加有关，包括支架内血栓形成，在[2型糖尿病]患者中尤其如此。”

 

基线反应性是一个重要的贡献因子

 

“先前在用氯吡格雷进行的治疗是接受氯吡格雷过程中的高反应性的预测因素，这充分表明，作为接受氯吡格雷过程中的高反应性关键决定因素，基线反应性十分重要。”佛蒙特大学医学院（美国佛蒙特州柯彻斯特）的医学博士David J. Schneider在一封电子邮件中告诉TCTMD。

 

他支持作者们的测试策略，并说，血小板反应性“是多种因素促成的顶点——基线反应性、吸收、新陈代谢、遗传多态性和[药物间]相互作用。多个这些贡献因子表明，与仅衡量一种组成因素的检测相比，反映所有这些因素的顶点的终点检测更具预测效力。”

 

Schneider医生指出，人们已证明高血糖与栓塞并发症和更高的血小板反应性有联系。他说，连同当前的结果，这“表明改善的血糖控制，尤其是在患有代谢综合症的患者中，可能具有血小板反应性方面的益处。”

 

在给TCTMD的一封电子邮件中，巴尔的摩西奈医院（美国马里兰州巴尔的摩）的医学博士Paul A. Gurbel称，患有2型糖尿病的患者在接受氯吡格雷维持治疗过程中的高反应性发生率增加，但患有代谢综合征的患者却没有增加，这是一个“重要发现”；他还说，不过，其机制尚不清楚。

 

“应当将这项有趣的研究视为探索性的，且该研究表明，应当调查一个更大的人群，这样可以提供一个更可靠的多远分析的机会。”他说。

 

普拉格雷可克服患糖尿病的ACS患者的高反应性

 

另一项药效学研究的考查目的是，在氯吡格雷治疗后表现出高血小板反应性的因ACS而接受支架植入的2型糖尿病患者，是否能够获益于尽早切换到一种更加有力的抗血小板药物。

 

在一项单中心VERDI试验中，Virgen del Rocio University Hospital（西班牙Seville）的医学博士、哲学博士José M. Cubero和同事们将在氯吡格雷负荷后和即将接受PCI前具有高血小板反应性（定义为PRU > 208；测量器械为美国加利福尼亚州圣地亚哥Accumetrics的VerifyNo）的50名患者随机分配， 以接受标准计量氯吡格雷 (n = 25) 或60 mg普拉格雷 (n = 25)。

 

在PCI后24小时再次评估了血小板功能。不仅普拉格雷组的PRU低于氯吡格雷组（中位38对比285），并且这些患者中更大比例的人低于高反应性极限（100%对比16%；主要终点；对于两种P < .001）。

 

Gurbel医生指出，在这个患有糖尿病的急性人群中，氯吡格雷的药效学效果信息比普拉格雷少，该研究增加了这方面的数据。他还说，这些数据与此前关于接受氯吡格雷负荷后具有高反应性的ACS患者的研究一致，普拉格雷为大多数患者解决了这个问题。

 

 

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来源：

1. Feldman L, Tubach F, Juliard J-M, et al. Impact of diabetes mellitus and metabolic syndrome on acute and chronic on-clopidogrel platelet reactivity in patients with stable coronary artery disease undergoing drug-eluting stent placement. Am Heart J. 2014;Epub ahead of print.

2. Cubero JM. VERifyNow in DIabetes high on-treatment platelet reactivity: a pharmacodynamic study on switching from clopidogrel to prasugrel (VERDI study). TCT 2014; Washington, DC.

披露：

• Feldman研究得到了Bristol-Myers Squibb、the Fédération Française de Cardiologie、Sanofi和Société Française de Cardiologie的研究捐赠的支持。
• 这篇《美国心脏杂志》论文中不包含关于利益冲突的信息。
• Cubero医生反映，无相关利益冲突。
• Gurbel医生反映，他收取多家制药公司的咨询费、酬劳和捐赠。
• Schneider医生反映，他接收 AstraZeneca的捐赠和酬劳。

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