他汀类药物对主动脉钙化的效果？影像学研究再次引发低密度脂蛋白在主动脉瓣疾病中作用的争论

关于某种常见基因突变的携带者的主动脉瓣钙化的患病率及其进展的新见解可能会再次引发他汀类药物在预防主动脉瓣狭窄发展中的作用。

这项研究早前发表于《美国心脏病学会杂志》在线版，其作者称 LDL 胆固醇及其代谢可能在杂合子家族性高胆固醇血症 (FH) 患者的主动脉瓣钙化发展中起到的关键作用。此外，他们的研究结果也可能对非本病基因携带者但 LDL 水平非常高的患者也有意义。

伊拉斯谟医疗中心（荷兰鹿特丹）的 Jeanine Roeters van Lennep, MD, PhD 告诉 TCTMD，杂合子 FH 一度被认为是一种比较少见的遗传疾病，但现认为每 250 个白人中就有 1 例患者，在特定人群中其患病率甚至可能更高。

她说：“我们都知道，杂合子 FH 患者的心血管疾病风险会增高，而我们也已经知道在非常罕见的纯合子 FH 患者不仅有心血管疾病，而且还有主动脉瓣疾病的问题。迄今为止，我们还不清楚杂合子 FH 患者是否也存在主动脉瓣病变问题。”

她补充说：这有部分是因为在进入他汀类药物的时代之前，大多数人杂合子 FH 患者都在很年轻的时候就出现严重的心血管疾病，导致医生“根本无暇顾及”主动脉瓣病变，因为该病只有在年龄更大的时候才会出现。

Roeters van Lennep 指出：“现在，这些患者存活时间更长，我们在诊所里也能看到老年 FH 患者，而且会发现他们出现了新问题，就是主动脉瓣膜病。我们从来没有对杂合子 FH 患者筛查过主动脉瓣病变；这项研究表明也许我们应该这么做。”

主动脉瓣钙化患病率翻番

Roeters van Lennep 和同事根据 CT 成像比较了 145 例无症状杂合子 FH 和 131 例不携带 FH 突变的高胆固醇血症对照患者的主动脉瓣钙化评分。他们发现杂合子 FH 患者的主动脉瓣钙化患病率为 41%，比对照组的 21% 高近一倍 (P < .001)。年龄、未治疗时最高 LDL 胆固醇水平和舒张压均是主动脉瓣钙化的独立预测因素，而治疗后的 LDL-C 无预测作用。

值得注意的是，尽管 FH 是由于 LDL 受体基因、载脂蛋白 B (ApoB) 基因或前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶 kexin 9 型 (PCSK9) 基因的突变所造成，但在本研究中，LDL 受体基因的突变与主动脉瓣疾病的患病率和范围关联程度最强。作者指出这点很重要，因为它突出了 LDL 代谢在主动脉瓣病变的发展中的作用。

重新审视他汀类药物对主动脉瓣病变的效果？

研究的相关评论作者、圣基督心脏病和心脏瓣膜研究所（威斯康星州希博伊根）和梅奥诊所（明尼苏达州罗彻斯特市）的 Nalini Rajamannan, MD 提醒 TCTMD 称，SALTIRE、ASTRONOMER 和 SEAS 三项关键试验用他汀类药物降低 LDL 胆固醇水平，以预防或减轻主动脉瓣疾病，但这些试验均未能显示治疗益处。

她认为：“这可能是因为研究患者的遗传特征存在差异，也可能是治疗的时机 [太晚]。如果对 LDL 胆固醇水平非常高的患者及早开始他汀类药物治疗，并且水平有所下降，那么就有机会减慢主动脉瓣疾病的进展。”

Roeters van Lennep 表示同意。她解释说，在他汀类药物试验得到阴性结果之后，人们就抛弃了降低 LDL 可能对减少主动脉瓣病变风险起到一定作用的理论。但她说，本次研究提示主动脉瓣病变的发展分为 2 步：与高 LDL 胆固醇水平相关的早期动脉粥样硬化过程，以及二次钙化过程，在第二阶段他汀类药物已经不再有效，而且此时“要根治疾病为时已晚。”

对患者护理的意义

研究结果对患者护理有着细致而重要的影响。许多中心很可能都已经为确定为杂合子 FH 携带者并且 LDL 水平很高的患者开处了他汀类药物来预防心血管疾病。但是 Roeters van Lennep 称，本次研究的新数据则为积极治疗 LDL 提供了又一合理依据。她举例称，有一对 FH 父母，自己的孩子也是突变携带者，他们担心孩子的早期检查和治疗问题：“有些患者会说，是不是真的有必要测量我孩子的血脂？[这样做] 的其中一个原因是预防心血管疾病，但我们也有理由相信我们确实也需要在患者年龄很小时就开始治疗另一种疾病。”

Rajamannan 指出，对于她来说，年轻患者（即使已经 40 岁出头）可能都还没有接受积极的他汀类药物治疗，甚至根本还没有被检测到有 FH。

她说，主动脉瓣硬化的早期杂音可能是一大线索。Rajamannan 解释称：“这种杂音真的很容易听到，我们在临床上随处都能听见。我们曾经以为，好，这是功能性杂音，但实际上我们现在知道的是，它可能是动脉粥样硬化的前兆。”并称：“在这个领域，初级护理和家庭医生们确实要发挥巨大的作用，因为如果他们听到杂音并且发现 LDL 水平越来越高，就应该开始监测和纠正患者的 [胆固醇] 水平。”

Rajamannan 称美国心脏协会/美国心脏病学会指南中目前没有对主动脉瓣病变使用他汀类药物治疗的指征，“我真的认为我们需要重新考虑这一点”，特别对于有 LDL 受体基因突变和高 LDL 水平的患者。“对我来说，其生理机制切实存在。”

Roeters van Lennep 和 Rajamannan 都指出既然采用他汀类药物治疗杂合子 FH 患者以延缓或纠正主动脉瓣疾病的进展具有一定前景，那么也有合理依据可以扩大心脏超声的适应症。目前，只有纯合子 FH 患者常规接受心脏超声检查。Roeters van Lennep 表示：“这也可以成为定期筛查杂合子 FH 患者的一个理由。”

她也不排除没有 FH 但 LDL 代谢异常的患者可能与 LDL 主动脉瓣疾病存在相关。她总结称：“还有一些患者并没有 FH 但胆固醇水平也很高，所以胆固醇是疾病的促因。”

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来源：
1. ten Kate G-JR, Bos S, Dedic A, et al.Increased aortic valve calcification in familial hypercholesterolemia: prevalence, extent, and associated risk factors.J Am Coll Cardiol.2015;66:2687-2695.
2.Rajamannan NM.Calcific aortic valve disease in familial hypercholesterolemia: the LDL-density-gene effect [editorial].J Am Coll Cardiol.2015;66:2696-2698.

披露：

• 本研究得到荷兰心脏基金会和 Interuniversitair Cardiologisch Instituut Nederland 支持。
• Roeters van Lennep 自述与本研究无相关利益冲突。
• Rajamannan 自述其为一种减缓主动脉瓣病变进展的方法的专利发明者，该专利由梅奥诊所所拥有，她并未收取该专利的版权费。

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